进展期甲状腺癌治疗手段有限，在核素治疗及抗VEGFR治疗失败后尚无标准，卡博替尼是多靶点激酶抑制剂，在本研究中显现出了很好的疗效及生存期，且安全性可控，有望为末线分化型甲状腺癌患者带来显著获益。

概述

甲状腺癌是很常见的内分泌肿瘤，且发病率在逐年上升，大多数患者发病年龄较轻，约2/3患者年纪小于55岁，女性患者居多。尽管甲状腺癌预后较好，约90%患者都可获得长期生存，但进展期肿瘤或碘耐药的部分患者治疗效果仍不甚理想。

甲状腺癌以其组织学分类分为分化型甲状腺（Differentiated Thyroid Cancer， DTC），甲状腺髓样癌及未分化甲状腺癌，其中分化型甲状腺癌约占所有患者的90%，其中包括乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、Huerthle细胞甲状腺癌及分化差甲状腺癌。转移性分化型甲状腺的标准治疗包括手术、核医学、左旋甲状腺素等。既往的挽救治疗以基于多柔比星的化疗为主，但毒性大，疗效不理想。

最近核素耐药的分化型甲状腺癌的研究，以VEGFR为靶点居多的多激酶抑制剂为主，例如阿西替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑替尼及乐伐替尼等。索拉菲尼及乐伐替尼在Ⅲ期研究中对比安慰剂均展现出了很好的结果，延长了无进展生存期，被FDA批准相关适应症上市。尽管在核素治疗耐药的患者中，已经有药物取得了成功，但在这些药物耐药后，是否还有多激酶抑制剂可能发挥一定的作用，尚无研究报道。

卡博替尼是一种口服的多激酶抑制剂，靶点包括c-MET、RET及VEGFR，这些都是肿瘤进展、预后不良的重要因素。在既往一项甲状腺髓样癌的Ⅲ期研究中，卡博替尼对比安慰剂延长了患者中位无进展生存期长达7.2个月。并且卡博替尼在Ⅰ期研究中，8名既往接受过抗血管生成治疗的分化型甲状腺癌患者有5名患者均获得了客观缓解。基于卡博替尼的靶点设计及既往研究结果，本研究关注卡博替尼是否可以为末线分化型甲状腺癌患者带来生存获益。

方法与患者

本研究入组标准为18岁及以上的进展期甲状腺癌（包括乳头状、滤泡、Huerthle及分化差的甲状腺），有可测量的病灶（RECIST 1.1），既往经过一至两线VEGFR抑制剂且核素耐药，足够的器官功能。

卡博替尼的剂量为每日60mg，28天为一个周期，Ⅰ期研究的140mg剂量，因为15名患者中11名耐受程度不佳，减量至每日60mg，故做此优化。如果患者在治疗期间未发生2级以上治疗相关副作用，则剂量可以上升至每日80mg；当患者经历2级以上治疗相关副反应时，可以减量每日40mg；如果需要的情况下，最低可以降至每日20mg。治疗直至疾病进展、不可接受的药物毒性或主动退出。当研究者认为患者仍然可以从药物治疗中获益（例如无症状、肿瘤标志物上升、肿瘤负荷仍低于基线治疗阶段、可以手术或放疗的非靶病灶的有限进展），患者仍可以继续接受卡博替尼治疗。本研究的主要研究终点为客观缓解率，基于Ⅰ期研究中分化型甲状腺患者的结果，设置本研究客观缓解率≥30%。

结果

在2013年9月~2015年1月期间，总计招募了25名患者，所有患者均为病灶可测量的核素及至少一线抗VEGFR治疗耐药分化型甲状腺癌。有7名患者为二线治疗后，3名患者为三线治疗后，并有5名患者有脑转移（详见表1）。

表1.患者的基线特征。

25名患者均纳入到有效性分析，10名（40%）患者确认为部分缓解，13名（52%）患者为疾病稳定（其中2名患者为未确认的部分缓解），中位达到部分缓解的时间为2个月（2-8个月），部分缓解的中位维持时间为11.3个月（详见图1）。

图1. 23名可评估患者的最佳疗效瀑布图。

既往接受过一种抗VEGFR治疗的患者中，48%（10/21）的患者获得了部分缓解，而既往接受过2种抗VEGFR治疗的患者中，没有患者获得疾病部分缓解（0/4），但这部分患者中有3名患者肿瘤出现了缩减。本研究中的中位随访时间为22.8个月，截止本文投稿时，仍有2名患者在接受卡博替尼治疗，其余的23名患者中，有11名患者为疾病进展，9名患者因为副作用而停药，1名患者为临床进展，1名患者因为保险事宜退出研究，另有1名患者死亡（详见图2）。

图2. 25名患者最佳疗效的维持时间。蓝色代表疾病稳定，进而代表部分缓解，灰色代表未经确认的部分缓解，红色代表未评估，CHF为充血性心脏衰竭，MI为心肌梗塞。横坐标单位为周。

本研究的中位无进展生存期为12.7个月（95%CI， 10.9-34.7个月），12个月无进展生存率估为55%，24个月无进展生存率估为25%（详见图3），12个月生存率预估为80%，24个月生存率约为66%（详见图4）。

在25名患者中，7名患者剂量为每日60mg，4名患者剂量爬升到80mg，6名患者剂量降低为40mg，8名患者降低到20mg，治疗相关副作用详见表2。

表2. 本研究中卡博替尼相关副作用。

讨论

本研究为第一项前瞻性评估多激酶抑制剂治疗先前1-2线抗VEGFR失败的末线分化型甲状腺癌临床研究。本研究结果证实卡博替尼治疗末线患者依然有效，客观缓解率可高达40%，中位无进展生存期12.7个月，无进展生存期34.7个月。在既往核素治疗、抗VEGFR治疗失败后，本研究还招募了很多的预后很差的进展期甲状腺癌（64%的患者为分化差、滤泡及Huerthle甲状腺癌），很多患者为肺外转移（84%为骨转移，36%为肝转移，20%为脑转移）。并且在本研究中，卡博替尼的药物相关副作用总体可以忍受，最常见的副作用为轻到中度的疲劳、体重减轻、手足综合征、消化道反应及高血压，一般通过剂量调整即可处理。而关于卡博替尼在抗VEGFR药物耐药后仍能观察到客观的临床疗效的机制尚不清晰，可能与大多数抗VEGFR药物耐药原因为c-MET驱动的机制有关。卡博替尼的疗效与甲状腺癌组织学类型无关，与既往抗VEGFR治疗的程度有一定关联。总而言之，卡博替尼针对核素耐药的末线分化型甲状腺癌患者疗效显著、安全性可控。

点评

卡博替尼是新一代的以抗血管生成为主要机制的多激酶抑制剂，类似还有阿西替尼、瑞戈非尼等，都可以在肾癌、肝癌等肿瘤既往抗VEGFR-TKI耐药后仍能发挥一定的疗效，一般推测可能是既往抗VEGFR-TKI耐药机制以c-MET扩增、相关通路激活为主，不过这些新一代的多激酶抑制剂较既往上市的同类产品来说，极低的IC50也是不容忽视的因素。不过，无论其具体机理如何，这些新近上市的药物都可以在既往同类药物耐药后仍能在末线治疗中发挥临床疗效，这点我们可以从既往的肾癌、肝癌及本次发表的研究中得到确定的结果。而在临床实践中，拥有较好体力状态且较强治疗意愿的末线患者十分常见，这些新近上市的药物可以为临床上难治的患者的治疗提供选择，也许才是这个纳入25名患者的小样本研究的启示之一。