抗癌这件事，从来都不轻松，即使花了十几年，最后也可能以失败告终，不过，这种不屈的精神，值得每个人学习。

71岁老人查出晚期癌症

2019年，《Clinical Lung Cancer》上有一份个案研究，回顾了一名71岁的男性肺癌患者4年，换了3种靶向药的抗癌历程。

该男性于2013年8月被诊断为四期肺腺癌。在不断更换靶向药的时间里，他进行了7次血液样本基因检测。因为在原发病灶检测到5%的ALK-EML4基因融合突变，患者开始接受相应的靶向药克唑替尼治疗。

克唑替尼是第一代靶向药，针对ALK和ROS-1两个靶点的非小细胞肺癌。

在一项测试克唑替尼治疗之前未接受过治疗的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的研究中，发现服用克唑替尼的一组172名患者的无进展生存期是10.9个月，客观反应率是74%；而服用培美曲塞的172名化疗组患者的无进展生存期是7个月，客观反应率是45%。

回到这位71岁患者。他服用第一代ALK靶向药克唑替尼之后，获得的无进展生存期达到11个月。但是，后来他身上的肺癌便出现了耐药，ALK基因G1269A出现耐药突变，在血样样本检测中的突变丰度是1%。由于是血液样本的检测结果，1%已经是颇高的丰度。

耐药后更换了第二代靶向药布格替尼

2016年8月，患者改用第二代靶向药布格替尼，剂量是每日一次，每次90毫克。两个月后，患者病情开始稳定，ALK-EML4融合基因的丰度降到0.6%。这说明布格替尼克服了耐药突变G1269A。

布格替尼是一种ALK和EGFR双重抑制剂，但主要是针对ALK继发耐药突变，即克唑替尼耐药后产生的激酶区的二次突变。目前，布格替尼在国内仍未上市，价格很高，很多患者都支付不起，而印度的仿制药价格则低很多。

布格替尼临床显示，布格替尼的中位无进展生存期可以延长到13.9个月。有临床研究显示，克唑替尼对ALK阳性的非小细胞肺癌患者的总体有效率大约是60%；而布格替尼对包含接受和未接受克唑替尼治疗的患者的总体有效率是73%。

但是，癌细胞也会进化的。这名患者的肺癌开始进化出新的耐药突变：ALK基因的F1174L。这个耐药突变原本并不存在，后来丰度慢慢提升到1%。

2017年1月，患者病情进一步恶化，出现了骨转移和肝转移，而F1174L的血液样本检测丰度更是达到了6.8%。这显示体内多数的癌细胞都携带了这个耐药突变。

9个月后耐药，替换第三代药物劳拉替尼

使用了9个月的布格替尼之后，ALK基因的耐药已经变得非常复杂。ALK基因的E1210K突变丰度达到7%，F1174L的突变丰度是8.7%。ALK-EML4融合基因突变丰度从0.6%回升至8.5%。

出现了这么复杂的情况之后，2017年4月，医生给患者服用第三代靶向药劳拉替尼。后来效果非常好，3个月后的临床评估是病灶显著缩小，血检显示ALK-EML4的突变丰度降到1.1%。

劳拉替尼是2018年11月2号在美国获批上市的，主要适用于ALK基因突变的肺癌患者。当患者接受了克唑替尼或者至少一种其他ALK抑制剂治疗后出现恶化，或者服用的第一种ALK抑制剂是阿来替尼或塞瑞替尼，且出现恶化，便可选择劳拉替尼。

临床二期研究效果显著：针对13名患者的研究显示，他们使用劳拉替尼之后，有1例出现完全缓解，7例部分缓解，客观缓解率达到61.5%，中位无进展生存期达到21个月。

科普：靶向药一、二、三代一定要按顺序使用吗？

其实靶向药并不一定要像这名患者那样按顺序使用。

一二代靶向药有相似的使用人群，都是用于初始治疗，但二代整体上比一代有更好的疗效。使用一二代靶向药不存在顺序问题。

至于三代靶向药，则适用于使用一代或二代靶向药后出现耐药突变的患者。

为什么靶向药这么容易耐药？

癌细胞耐药也是一种生物进化现象。在靶向药的作用下，癌细胞会在优胜劣汰的选择压力下进化出一种逃脱机制，使癌细胞出现耐药突变。至于这种突变需要多少时间，是因人而异的。有时，靶向药从有效变无效的时间可以短到只有几个月。

为了应对靶向药无效，有条件的患者可每几个月做一次液体活检，以追踪耐药基因突变，然后根据突变有策略地调整靶向药。这样，患者不必等到耐药基因有较高突变丰度时才换药。如果等到突变丰度很高时才换药，就会很被动。