2017年最新数据显示，三十年间中国的肺癌发病率增长了近460%，中国肺癌发病率上升至80万例，成为发病率和死亡率第一的疾病。目前，手术，放疗，化疗等是世界公认的治疗方案，近十年来，靶向疗法慢慢进入人们视野，不少患者从中受益。由于肺癌种类不同以及患者个体差异，靶向药并非适用于所有肺癌患者，需要进行基因检测确定是否适合用药以及用哪种药，靶向药种类繁多，怎样选择最适合的肺癌靶向药，如果产生耐药,又该怎样换药。

初识靶向药
靶向药是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点进行治疗，这个该位点可能是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,或是一个基因片段，靶向药对准肿瘤细胞特有的位点作用，从而抑制肿瘤生长扩散，同时不伤害正常细胞。靶向药最大的缺陷就是大多患者在一定期限内都会产生耐药，也就是说，肿瘤再次不受控制地发展。根据患者耐药后亲身换药的经验，总结出以下换药方案，如果有同样类型的患者，欢迎留言更新自己的换药心得，以便更多患者受益。

常用的肺癌靶向药名称
易瑞沙（吉非替尼片）
特罗凯（厄洛替尼片）
凯美纳 (埃克替尼片)
泰瑞沙（常用名奥希替尼，奥西替尼，AZD9291，Osim等）
达克替尼（常用名Dacomtinib，又名PF299804）
英立达（常用名阿西替尼）
赛可瑞（常用名克唑替尼，Crizocap）
吉泰瑞（常用名阿法替尼，Afatib, BIBW 2992）
WZ4002
EAi045（常被误报成EA1405）
拉帕替尼
施达赛(常用名达沙替尼)
艾乐替尼(CH5424802)
色瑞替尼（LDK378）
AP26113（Brigatinib）
X-396
洛拉替尼（常用名PF-06463922）
AZD3759
凡德他尼
HM781 免疫药物T药（罗氏的PD-L1单抗Tecentriq，Atezolizumab）

基因分型和靶向药选择
肺癌两种主要的亚型是小细胞肺癌和非小细胞肺癌，绝大多数的靶向药都是针对的非小细胞肺癌。非小细胞肺癌中，基因突变的类型有很多种

最常见的基因突变之一是EGFR，EGFR突变又包含很多位点，举一个简单易懂的例子，一根麻花中的某一段变质了，具体变质的位置是这一段中的某个芝麻变质了。从下图我们可以看出EGFR基因突变中，绝大多数突变位点为18,19,20,21外显子，其中外显子19最为常见。

当我们了解了基因突变分型以后，选择靶向药时就容易多了:

EGFR突变的非小细胞肺癌患者

第一代非小细胞肺癌靶向药易瑞沙，特罗凯都是针对EGFR靶点，特别是L858R位点突变，也就是EGFR蛋白的第858个氨基酸从L突变成了R，以及19号外显子缺失。

如果是出现了其他罕见的EGFR位点突变（罕见突变包括L861Q,G719X,S768I等），则建议选择第二代靶向药阿法替尼（Afatib, BIBW2992）

第一代靶向药产生耐药多数是因为再次发生了T790M突变（约占60%），此时不是顺势选择第二代靶向药阿法替尼，而是第三代靶向药奥希替尼(AZD9291,Osim),因为奥希替尼就是针对T790M研发的，而阿法替尼对T790M效果不明显。

ALK突变的非小细胞肺癌患者
ALK基因突变常见的是20号外显子与EML4发生融合，第一代靶向药克唑替尼，针对ALK,ROS1和C-MET三个靶点，耐药后主要用色瑞替尼LDK378，艾乐替尼CH5424802，AP26113和X-396。第三代靶向药有PF-06463922

HER-2突变的非小细胞肺癌患者
阿法替尼是双靶点抑制剂，同样可以用在HER-2突变的患者身上。

每个患者的情况不同，在接受靶向药治疗时效果不不尽相同，同样的基因突变和同样的靶向药，用在不同患者身上的效果可能也会不一样。没有一个准则告诉我们怎样替换药物才能最大限度地延迟耐药，但是我们可以提前去了解每一种药以及身边的患者亲身换药的经验。有的产品甚至还停留在试验阶段，动物试验阶段，或者准备上市阶段，但是已经有不少患者实践过。

易瑞沙，特罗凯
在中国已经有十多年的历史，特别是印度版易瑞沙和特罗凯，提高了无数患者生存质量，主要针对EGFR突变，特别是19、21因子突变有效

阿法替尼
阿法替尼已经在多个国家获批，作为一线EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）突变的非小细胞肺癌NSCLC，以及使用铂类化疗后疾病进展的肺鳞状细胞癌治疗方案。针对罕见的EGFR位点突变，效果强于第一代靶向药。

达克替尼（PF299804,Dacomtinib）
达克替尼被称为最尴尬的靶向药，是第二代不可逆靶向药，针对的靶点有EGFR/HER1，HER2和HER4。由于达克替尼的不可逆性，从而具有具有更强的药效，但因其也可以作用于EGFR野生型的正常细胞，因而毒性反应亦更为显著。

奥西替尼（奥希替尼， AZD9291，9291，Osim等）
奥希替尼是2017年的明星药物，主要 用于治疗获得性耐药的 T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。当使用第一代靶向药耐药且检测出T790M突变时，最常用的就是奥希替尼。研究显示，服用奥希替尼的患者中平均耐药期大约为11个月，无疾病进展生存期平均为10.1个月。也就是说EGFR会再次发生第三次突变，当奥希替尼耐药以后，大多是因为C797S突变，目前针对这一突变的靶向药物还在研发当中。原研药奥希替尼价格较贵，很多患者选择印版Osim品牌，孟加拉品牌的仿制药。

WZ4002
WZ4002是针对T790M的第三代药物，是由美国哈佛大学Dana-Farber肿瘤研究所研制，跟奥希替尼的角色非常相似，由于争夺专利问题，最初的研发小组和投资经费的药厂间打了官司，不能申请专利导致药物的研发滞后，所以目前WZ4002还只停留在体外肿瘤细胞实验和老鼠实验，没有进行人体临床实验。根据已经服用过WZ4002的 患者总结的经验，易瑞沙，特罗凯耐药至少出现在第4个月或更晚时使用WZ4002最佳，耐药出现得越晚越可能有效。并且原先吃EGFR类药，肿瘤体积至少要缩小一半以上，或CEA至少要下降一半以上。

WZ4002的最大缺陷是EGFR部分攻击力不够，需要与EGFR类药联用，以双药来对付“EGFR+T790M”双突变。

4002联合易瑞沙或者特罗凯中常见问题：
1.把4002的EGFR部分攻击力不够、用时间不长CEA又回升，误以为是4002耐药。例如，刚开始吃易瑞沙，CEA能从300下降到4，那么，如果4002的EGFR部分攻击力不弱于易的话，单药4002应能使CEA降到原先的4左右。实际当中，很少有单药4002能恢复到之前CEA低点的。也就是说，4002的EGFR部分攻击力比易瑞沙要弱。此时需要联合易瑞沙或者特罗凯让CEA降到比之前还低。

2. CEA滞后问题。
在有骨转等多个位置病灶的情况，有可能有CEA滞后情况，这时候不要因为CEA滞后而把有效误判为无效。这也是4002使用过程中的常见问题。通常CA125、CA153、CA199比CEA反应更快，可根据反应更快的指标来判断。指标反应的快慢，通常能在历史数据中有所体现，可留意。CEA滞后通常也就1个月左右，症状改善而又单看CEA的话可再吃1个月来判断。

3.WZ4002的部分，如果没有骨转等远端转移的话，每天150mg的4002应能抑制癌细胞的T790M。但对骨转部分的T790M，4002估计要上到每天300mg。这是大概数据，患者可根据自身效果情况酌量增减。如果原先易瑞沙能达到有效剂量，但耐药之后出现骨转等远端转移的话，可能EGFR部分易要加量或换特。

EAI405
EAI045专门针对表皮生长因子受体在癌细胞中的突变形式，所以它不太可能产生与传统的靶向药所带来的副作用，坊间有传闻说EAI405可以突破奥希替尼抗药，但是目前EAI045也只停留在动物实验上。

克唑替尼
针对ALK,ROS1，cMet多靶点，是ALK基因突变的第一代靶向药物。美国辉瑞公司研发，克唑替尼每个月的治疗费用高昂，但是美国辉瑞这对印度市场开发了Crizalk这个品牌，同样的原产药，售价却低了很多。也有不少患者选择印度仿制药，例如Crizocap，SP等等品牌

艾乐替尼
色瑞替尼，艾乐替尼和未上市的AP26113，是第二代ALK基因突变靶向药，他们的特点是入脑效果强，对于发生脑转移的患者效果比较显著。艾乐替尼针对的是ALK,Ret靶点突变。

AP26113（Brigatinib，ALUNBRIG）
针对靶点有EGFR,ALK,ROS1，是Ariad制药公司的试验性药物，美国FDA已经授予了其突破性治疗的资格。但是目前没有上市，坊间流传AP26113可以克服克唑替尼耐药，和AZD9291耐药。

通过亲身试药的患者总结的案例：
案例1：奥希替尼换成达克替尼+克唑替尼，盲试
患者呼吸衰竭入院后由奥希替尼（AZD9291）改成服用达克替尼（299804，每天一粒45毫克）+克唑替尼（隔天一粒350毫克），第二天有所好转，一周后CT检查，对比一个月前肿瘤缩小，后出院回家，坚持吃达克替尼（299804，每天一粒45毫克）+克唑替尼（隔天一粒350毫克）半个月，状态较之前有明显 改善，但是过多活动会喘得厉害。

案例2：肺腺癌骨转移用特罗凯联4002见效
患者男性，76岁，肺腺癌骨转移，服用特罗凯20月产生耐药，停药后一个月做了四次培美单药化疗无效，CEA涨到172，然后服用4002单药300mg/天，10天后CEA涨到256，14天后开始联合特罗凯服用，27天后CEA降为161，有效果。4002联合特罗凯使用后，患者精神状态和生活质量都有好转。持续使用一个多月以后，CEA降为71。三个多月后，患者药量减半，改为一天吃特罗凯一片加上4003吃300mg，以减轻药物毒副作用，四个月后， CEA38.7，又有所下降，任然有效。

案例3：患者使用4002单药，联合易瑞沙，联合特罗凯使用见效
患者认为在第一代靶向药（易瑞沙/特罗凯）耐药以后，确定有T790M突变的情况下，建议使用4002.患者本人开始是单用4002一个月，然后用4002联合易瑞沙使用一个月，第三个月是用4002联合特罗凯，骨转有所缓解，肺部肿瘤缩小，血液指标全部正常，CEA（癌胚抗原）控制在3左右（正常值是5以下）。饮食，睡眠精神状态都非常好。

案例4：易瑞沙换阿法替尼，奥西替尼加达克替尼，历时五年多，还在继续
患者女性，手术后化疗无法耐受，出院回家。10个月后CEA升高，多发脑转移。此后3个月开始服用易瑞沙，服用两个月后进行全脑放疗，CEA指标稳定在5以内。服用易瑞沙一年后，检查多发肿瘤缩小。直至一年半后，多发肿瘤进展，此后两个月开始服用阿法替尼，有效果，持续服用阿法替尼一年半后，出现神志不清，呕吐，尿失禁等症状，入院脱水抗炎后出院。后服用奥西替尼AZD9291，满两个月后开始换299804（45mg），此后一个月感觉脑部症状好转。后面的一年多基本是以AZD9291剂量100mg加上299804达克替尼45mg。

案例5：克唑替尼无效，换为AP26113有效
患者男性，吃AP26113两年多，期间生活质量非常高，一度让家人误以为治愈了，换成4002吃了一个月后，加量吃AP26113

案例6：易瑞沙耐药后使用阿法替尼
患者女性，肺癌晚期，不适合开刀。吃了一个月印度易瑞沙以后肿瘤小了一半，后一直病情稳定，患者生活质量较高。服用易瑞沙7个月后耐药，改吃阿法替尼2992，效果也非常好，CEA连续两个月都在2左右。

案例7：易瑞沙耐药后使用阿法替尼，后改为达克替尼
女性患者，双肺弥漫性病变，脑转移。服用了10个月的印版易瑞沙，有效果，耐药后改吃一个月的印版特罗凯，效果不明显。此后吃了两个月的阿法替尼2992，然后产生耐药，改为服用印版力比泰5次，出现耐药后换为阿西替尼，阿西替尼效果非常好，只是副作用大。三个月后，换为达克替尼299804，使用了近一个半月，效果显著，副作用小，且患者精神很好，但是持续性不强。此后试过多种靶向药效果均不明显，直到尝试WZ4002，效果非常好。

这些都是亲身食药患者的经验之谈，不具备广谱性，仅供参考，不能作为诊断依据。

有患者从CEA数值来判断靶向药是否耐药，其实这并不是评判耐药的唯一标准，有的患者CEA不敏感，需要靠定期CT和患者的精神状态，症状等方面来综合判断。注意，并没有科学依据显示经常换药是否能延缓耐药，相反，很多专家认为这种做法不可取。应该是等待耐药以后再更换有效的治疗方案。虽然每一次换药心里都充满着希望和担忧，每一次都是从死神手中争夺亲人，但是科学在进步，总有一天，癌症会被攻克的。