近日，ALTA-1L研究发布了第二次数据更新，结果于8月11日全文发表于Journal of Clinical Oncology杂志。ALTA-1L研究头对头比较了二代ALK-TKI布格替尼和克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性，首次数据分析时，两组的中位随访时间分别为11.0个月和9.3个月，布格替尼可将疾病进展风险降低51%(HR=0.49)，12个月无事件率分别为67%和43%，研究已经达到主要终点。《肿瘤瞭望》对第二次数据更新的内容进行编译，以飨读者。
ALTA-1L研究是一项III期、开放标签、随机对照研究，共在20个国家的124个研究中心进行，入组患者均为晚期NSCLC，且携带ALK基因融合，患者年龄≥18周岁，且基于RECIST1.1评估标准有一个可测量病灶，无症状或稳定的中枢神经系统转移的患者允许入组。研究基于是否存在脑转移以及是否接受化疗进行分层，符合入组标准的患者随机分为：
- 布格替尼组，180 mg，口服，每日一次，其中前7天为导入期，接受90 mg，每日一次的治疗剂量
- 克唑替尼组，250 mg，每日两次，口服治疗
TKI治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。接受克唑替尼治疗的患者，疾病进展后允许交叉至布格替尼组治疗。在前14个周期，每8周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估，评价为客观缓解的患者，需在4周以后进行进一步确认疗效。本研究主要终点为独立评审委员会评估的PFS（无进展生存），次要研究重点为独立评审委员会评估的ORR（客观缓解率）、颅内ORR、颅内PFS及OS（总生存）、DoR（反应持续时间）等。由于该研究设置多重性比较，第一次和第二次的显著性水准分别为0.0031和0.0183。
研究结果
从2016年4月到2017年8月，共计275例患者接受随机化。布格替尼组和克唑替尼组分别入组137例和148例患者。两组患者的性别、年龄、吸烟状态、PS评分、是否有脑转移、既往是否接受过放化疗以及接受放化疗的最佳反应等指标均衡可比(图1)。
图1. 患者的入组流程
疗效数据
数据分析时(即2019年7月28日)，布格替尼组和克唑替尼组分别有55%和17%的患者仍然接受治疗。中位随访时间分别为24.9个月和15.2个月，中位治疗持续时间分别为24.8个月和8.4个月。
PFS：ITT人群共出现150例PFS事件，布格替尼组和克唑替尼组分别出现63例和87例事件。独立评审委员会评估的PFS分别为24个月和11个月，两年PFS率分别为48%和26%(图2)。
图2. 独立评审委员会评估的PFS
研究者评估的PFS分别为29.4个月和9.2个月，两年PFS率分别为56%和24%。亚组分析显示不同临床病理特点的患者均可以从布格替尼的治疗中获益。
图3. 研究者评估的PFS
ORR和DoR：独立评审委员会评估的两组ORR分别为74%和62%，中位反应持续时间分别为未达到和13.8个月(图4)。
图4. 患者治疗后的ORR
OS：数据分析时，共计70例患者出现死亡事件，布格替尼组和克唑替尼组分别出现33例和37例，两组的2年OS率分别为76%和74%(HR=0.92, P=0.771)。
颅内ORR和PFS：布格替尼组和克唑替尼组分别有40例和41例患者基线存在脑转移。独立评审委员会评估的有脑转移患者，其全身PFS分别为24个月和5.6个月，两年PFS率分别为43%和10%；无脑转移的患者，两组PFS分别为24个月和13个月，两年PFS率分别为50%和32%(图5)。
图5. 独立评审委员会评估的有/无脑转移患者的全身PFS
研究者评估的有脑转移患者，其PFS分别为未达到和5.9个月，研究者评估的基线无脑转移患者，中位PFS分别为29.4个月和12.9个月，两年PFS率分别为53%和28%(图6)。
图6. 研究者评估的有/无脑转移患者的全身PFS
布格替尼组和克唑替尼组分别有18例和23例患者基线脑转移病灶为可评估病灶，其颅内ORR分别为78%和26%。独立评审委员会评估的两年PFS率分别为48%和15%。
安全性
布格替尼组和克唑替尼组分别有99%和100%的患者出现任何级别的不良反应，其中3度及以上不良反应发生率分别为73%和61%。布格替尼组和克唑替尼组分别有9例和11例患者因不良反应在开始治疗的30天内死亡，但均考虑与治疗无关。两组3度及以上间质性肺炎发生率分别为3%和小于1%。
布格替尼组有94%的患者接受90 mg导入治疗以后，进一步爬坡至180 mg治疗。两组分别有38%和25%的患者因不良反应而导致剂量降低。
图7. 安全性数据
研究结论
布格替尼一线治疗携带ALK融合的晚期NSCLC患者，展示了较克唑替尼更好的疗效、安全性和耐受性，可以作为这部分患者一线的标准治疗。
参考文献
Camidge DR et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020 Aug 11; JCO2000505.
DOI: 10.1200/JCO.20.00505.
