恶性肿瘤软脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）是指恶性肿瘤细胞在脑和脊髓的蛛网膜下腔内弥漫转移，脑和脊髓的软脑（脊）膜弥漫性或多灶性、局限性肿瘤细胞浸润，进而引起一系列的临床症状。

软脑膜转移的患者预后极差，一旦被确诊，如不进行治疗，OS 仅 4 周-6 周。在 NSCLC 患者中，软脑膜转移的发病率大约为 3%-4%，而在 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者中，其发病率可上升到 9%-16%，这可能与 EGFR-TKI 治疗导致患者 OS 延长有关。

目前的主要治疗策略包括 WBRT 和鞘内化疗，但都没有被 RCT 研究验证而且毒性普遍较大，对于 EGFR 突变阳性合并软脑膜转移的患者，标准剂量、一代和二代 EGFR-TKI 由于无法有效穿透血脑屏障，疗效也非常有限。

研究目的

本研究（BLOOM 研究）是一项 I 期多中心开放标签临床研究，旨在评估第三代 EGFR-TKI 奥希替尼治疗既往 EGFR-TKI 治疗失败且合并软脑膜转移的晚期非小细胞肺癌患者的抗肿瘤活性、OS、神经功能、血液及脑脊液中奥希替尼及其代谢产物的 PK、脑脊液中 EGFR 敏感突变的拷贝数和安全性。

解决设计

纳入 18 岁以上、组织或细胞学确认为 NSCLC、明确有 19del 或 L858R 突变、脑脊液细胞学检查明确软脑膜转移、至少有 1 个可测量的软脑膜转移病灶（MRI）、既往 EGFR-TKI 治疗失败、ECOG 评分 0-2 分的患者。口服奥希替尼 160mg 每日一次，研究终点包括：ORR、DoR、PFS、OS、PK 和安全性。可测量病灶的标准参考 RECIST 1.1 标准，LM 的诊断标准参考 RANO-LM 影像学标准。

研究结果

共纳入 41 例患者，LM ORR=62%（95% CI 45%-78%），DoR=15.2 个月（95% CI 7.5 个月-17.5 个月），中位 PFS=8.6 个月（95% CI 5.4 个月-13.7 个月，成熟度 78%），中位 OS=11 个月（95% CI 8.0 个月-18 个月，成熟度 68%），28%（11/40）的患者确认脑脊液肿瘤细胞已经完全清除，57%（12/21）基线异常的患者有神经功能的改善，安全性和 PK 与奥希替尼其他研究相一致。

独立盲态中心评估：LM ORR=62%（95% CI 45%-78%）

中位 PFS=8.6 个月（95% CI 5.4 个月-13.7 个月，成熟度 78%），中位 OS=11 个月（95% CI 8.0 个月-18 个月

神经系统评估：正常的患者比例增高，轻度、中度和重度患者的比例下降

研究结论

奥希替尼 160mg 治疗 EGFR 突变阳性且合并软脑膜转移的 NSCLC 患者显示出非常有前景的疗效，同时双倍剂量的奥希替尼安全性良好，不良反应可控。

文章出处：

J Clin Oncol. 2019 Dec 6:JCO1900457.

doi: 10.1200/JCO.19.00457. [Epub ahead of print]