作为发病率与死亡率都排在全球首位的癌种，肺癌一直受到研究者们的广泛关注。因此肺癌的靶向药研发及上市一直是所有癌症里最多的，靠着一代一代的靶向药活过五年十年的肺癌患者已经数不胜数。对于肺癌患者来说，这是一个充满奇迹的时代！全球肿瘤医生网医学部为大家整理了目前肺癌治疗的最新进展及已获批的药物治疗，供大家参考。
肺癌精准治疗时代-靶向药悉数登场
靶向治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病，相比化疗时代，提升了晚期NSCLC患者的生存时间，使晚期转移性肺癌患者的中位生存期提升至23〜27个月，5年生存率可达14.6%。
根据最新版NCCN肺癌指南（2020.1版）的晚期肺癌靶向治疗方案如下：
非小细胞肺癌新靶点及药物方案如下：
因此，2020年非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点MET、RET、HER2、TMB。
EGFR
EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。
EGFR靶向治疗方案
1划重点-靶向治疗方案：
有基因检测的病友可以拿出来参考下。
EGFR（19DEL，L858R）：NCCN指南推荐一代EGFR抑制剂易瑞沙，特罗凯和二代EGFR抑制剂阿法替尼一线治疗。国产药凯美纳也在CSCO指南中推荐用于一线治疗。
EGFR（G719X、S768I、L861Q）：阿法替尼
EGFR 20 ins插入突变：目前尚无批准的药物，很多研究在开展，可参考的治疗方案如下：
1.化疗
2.阿法替尼和达可替尼
3.波奇替尼波奇替尼（Poziotinib）数据更新，ORR达到55%
4.奥希替尼治疗EGFR 20 ins的NSCLC患者，疾病控制率100%
5.TAK-788治疗EGFR20ins后线有效率43%
6.JNJ-372后线治疗EGFR 20ins，DCR为100%
7.新药C225可增加阿法替尼，AZD9291的疗效
2划重点-EGFR耐药方案
使用A+T、化疗联合TKIs方案延缓耐药或再次进行基因检测，如
EGFR 20外显子T790M突变：AZD9291
新药JNJ-372用于C797S、20ins、MET扩增患者有效；
HER3突变：新药U3-1402
ALK
对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，显着增加了治疗机会，ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4（棘皮类微管相关样蛋白4）。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。
ALK靶向治疗方案
KRAS
KRAS突变是最致命的癌症生长和发展的初始驱动遗传因子之一。表现出这种突变的患者通常预后较差，并且对护理标准治疗的抵抗力很差。据统计，KRAS基因突变出现在近：
90%的胰腺癌中，
30-40%的结肠癌中，
15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。
近期，研究发现，KRAS G12C是一种特定的亚突变，是非小细胞肺癌腺癌中最常见的个体KRAS突变，占14％，大肠腺癌占5％，胰腺癌占2％。
KRAS G12C突变频率
尽管几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但长期以来人们一直认为它是一种“不可摧毁的”蛋白质。这是因为这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。至今没有一种靶向药获批。
在2019的ASCO 上，一款新药AMG510攻破了KRAS这个坚硬的堡垒，疾病控制率达到了100%，震撼了整个肿瘤界。
Ⅰ期临床研究（NCT03600883），29例KRAS G12C突变实体瘤可供评估，其中10例NSCLC，19例肠癌等实体瘤。
重点是，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高，达到50%，而疾病控制率更是满分100%！对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510将来来逆转奇迹！5例部分缓解的患者仍在继续服药中（7.3-27.4周），最长的已经超过27周。
AMG510耐受性非常好，主要不良反应为食欲下降、腹泻、乏力、头痛、咳嗽、潮热和恶心，没有发现剂量限制毒性和与药物有关的4级以上不良反应。
ROS1
ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。
临床研究显示，克唑替尼对 ROS1 阳性的 NSCLC 有效，其 ORR 达 56%。除此之外，治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼，劳拉替尼，Entrectinib以及在研的TPX005,以及DS-6051b。
Entrectinib
2019年8月16日，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib（Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101）上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
在局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌NSCLC患者中，临床试验结果表明，在51名ROS1阳性NSCLC患者中，总缓解率达到78%，完全缓解率达到5.9%。在肿瘤缩小的40名患者中，55%患者的缓解持续时间超过12个月。值得一提的是，这些患者包括20名（占总入组患者的37.7％）未治疗和治疗的伴有脑转移患者，反应率为55％！
Repotrectinib
针对ROS1 / TRK / ALK 的第二代广谱酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Repotrectinib(普罗替尼，代号TPX-0005)也已横空出世，其效力比克唑替尼高90倍。
首次人体I / II期临床试验的早期结果证实：11例可评估的ROS1阳性NSCLC 患者的总体缓解率为82％，每日160mg或更高剂量人群缓解率为83％。
令人兴奋的是，颅内反应率为100％，临床受益率为100％。超越目前所有的靶向药。
有趣的是，先前接受克唑替尼治疗的5名患者再使用repotrectinib治疗，肿瘤均消退。
目前这款新药计划进行全球第二阶段研究。
RET
NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错！
LOXO-292
在带有RET融合变异的患者中，LOXO-292的总体缓解率为77%。其中，非小细胞肺癌的总体缓解率也为77%。
BLU-667
在2019ASCO最新公布的数据中，BLU-667在48例可评估疗效患者中，总体客观缓解率为58%，疾病控制率高达96%。既往做过铂类化疗患者（n=35）的有效率为60%，疾病控制率高达为100%。
另外，重点是对于未接受过其他治疗晚期癌症患者，采用BLU-667初始治疗，在7名患者中的5名患者中缩小了肿瘤，有效率为71％。
值得大家注意的是，BLU-667对RET的选择性比其他激酶测试的选择性高100倍！并已被证明可有效阻止与多种激酶治疗抵抗有关的基因突变！目前BLU-667已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。我们共同期待这些药物早日获批造福大众！
MET
MET 是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。目前针对MET基因异常的药物较多，克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍，除此Capmatinib(沃利替尼INC280)、Tepotinib（特泊替尼）、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等药物也逐步进入II及III期临床试验。
capmatinib
近日，FDA已受理MET抑制剂capmatinib（INC280）的新药申请（NDA）并授予了优先审查。
capmatinib正被评估用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。
II期临床研究GEOMETRY mono-1的阳性结果显示，共97例患者入组：
（1）在初治患者（28例，先前没有接受过治疗）中，总缓解率（ORR）为67.9%，疾病控制率（DCR）为96.4％，中位缓解持续时间（DOR）为11.14个月，中位无进展生存期为9.69个月。
（2）在经治患者（69例，先前已接受过治疗，88.4%含铂化疗）中，总缓解率ORR为40.6%，疾病控制率（DCR）为78.3％，中位缓解持续时间DOR为9.72个月，中位无进展生存期为5.42个月。
（3）约有一半的脑转移患者对capmatinib应答（13人中有7人；54％）。在这些患者中，有4例完全消除了脑部病变（31％），颅内疾病控制率DCR为92.3％（12/13）。
Tepotinib
Tepotinib是一种高选择性、ATP竞争性、可逆的、强效的MET TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。
正在进行的VISION研究的数据显示：在液体活检（LBx）或组织活检（TBx）检测到MET基因存在第14号外显子跳跃突变转移性NSCLC患者中，不论患者之前接受过多少种疗法治疗，与当前可用的疗法相比，tepotinib改善了患者的治疗结果。
HER2
在非小细胞肺癌中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。
HER2（ERBB2）突变： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼，DS-8201a。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。目前还有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗HER-2阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行，我们只能拭目以待。
BRAF
只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变，更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。
FDA获批了达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。
除此，达拉菲尼、威罗非尼单药都用于BRAFV600E突变肺癌患者的治疗，威罗菲尼单药治疗有效率ORR 42%，PFS是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率ORR是33%，DCR是56%。
NTRK
自从2018年，全球首款不限癌种的靶向药-拉罗替尼上市以来，又一个“钻石”靶点基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。但在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变。
目前，已经上市的拉罗替尼和恩曲替尼对NTRK融合的非小细胞肺癌患者的效果都非常显著。
未完待续，期待新老靶点的新药...
现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。
而对于肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案（这将是大多数患者的选择）及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是个别常见的靶点如：EGFR/ALK等。
随着医学的发展，我们离”治愈“的那一步会越来越近，大家一定要坚定信心，在权威正规的治疗方案后，结合近年来最新的抗癌技术综合治疗，并采取积极的措施预防癌症的复发和转移，才能提高五年生存率，战胜癌症。最后祝大家都能成功跨过一个又一个五年！
