靶向治疗耐药问题一直困扰着医生和患者们。对于1代EGFR-TKI耐药后出现T790M可以用9291治疗，但这类人群只有60%左右。其余不幸的患者只能转用化疗，但化疗后又会出现进展，此时治疗起来非常棘手。
值得思考的是，这类已无标准治疗方案的患者能不能再转回使用靶向药？会不会有疗效？同样，9291耐药后若无靶向药可用该怎么办，只能化疗吗？种种临床用药瓶颈的解决迫在眉睫。为了推敲以上提问，今天小编就以奥希替尼再挑战的案例作为引子，与大家分享EGFR-TKI再挑战的临床试验数据，展示一个灵活的临床治疗方案。
9291耐药后再挑战的案例展示
1代TKI耐药转用9291控制
2014年11月，一68岁男性患者被诊为肺腺癌骨转移，伴无症状脑转，EGFR-L858R突变阳性。患者使用厄洛替尼150mg/天治疗，颅内外疗效都达到PR（部分缓解）。随后出现疾病进展伴T790M突变，2015年11月患者入组“ARTRIS”试验使用奥希替尼（9291）80mg/天，起效迅速，达到PR。
9291耐药改用化疗，控制稳定
2016年10月CT发现右肺大量胸腔积液，由于患者无临床症状属缓慢进展，故继续服用9291。3个月后，患者因出现严重呼吸困难行胸水引流，并进行脑部立体定位放疗。胸水查得T790M阳性、TP53阳性。因症状及影像都提示进展，患者改用培美曲赛+顺铂化疗4个周期，随后再培美曲赛维持治疗4个周期。化疗期间，疾病未出现进展。2017年8月患者停止化疗，疾病保持稳定。
图A示9291耐药时CT下大量胸腔积液导致右肺受压、移位；
图B示化疗后胸水消退、右上肺叶已恢复正常，无疾病进展。
进展后T790M由阴转阳，再次挑战9291
直到2018年4月患者又出现呼吸困难及胸腔积液，CT查得右肺大面积进展病灶，胸水检测发现T790M及L858R突变阳性。值得一提的是，患者化疗前及化疗期间血检T790M都为阴性。此次T790M由阴转阳的情况，加上已无可用的有效方案，因而再用回9291。1周治疗后症状迅速缓解，4周后CT下达到PR，再过4周仍为PR，稳定控制。
图C和D为停止化疗8个月后疾病进展，CT示右肺中叶肿瘤病灶及纵膈处出现不规则增厚。
图E为奥希替尼治疗后肿瘤负荷减少，右肺逐渐回复正常结构。
案例分析：
患者在9291耐药后选择使用化疗的原因有二：①基因检测结果只有TP53突变，该靶点并无有效的TKI可用，另外没发现其他耐药相关基因，如C797S反式的出现可用1代联9291，MET扩增可用9291联相应TKI等等。②Mok TS的研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者ORR可达31%，中位PFS有4.4m。基于无更好的可用方案，只能选着化疗，疗效也非常不错，持续了14个月才出现进展。当疾病再次进展时，考虑到患者治疗过程中只有T790M这个基因位点出现由阴转阳的情况，极大可能T790M突变的消失为既往9291耐药原因，因此再次使用了9291，果然疗效很不错。该案例中穿插的化疗很有可能根除了9291耐药相关癌细胞的增殖，让EGFR-TKI治疗敏感的癌细胞重新生长，逆转乾坤，使患者能再次从9291治疗获益。以下，小编给大家展示EGFR-TKI再挑战的临床研究数据。
吉非替尼（Gefitinib）再挑战
1.化疗后再挑战吉非替尼DCR达65%
Yoshio Tomizawa等人回顾性分析了20例吉非替尼再挑战的疗效。纳入标准为既往用吉非替尼有效（16个PR，4个SD）后复发/进展，经化疗后再次使用吉非替尼的NSCLC患者。从下表可以看到各患者在两次吉非替尼使用期间穿插了的化疗次数。
结果显示，再次使用吉非替尼的中位疗效持续时间为120天。ORR（客观有效率）为25%，DCR（疾病控制率）为65%。亚组分析发现，在初次吉非治疗达到PR的16个患者中，再挑战吉非的PR为5个（31%），SD为4个（25%）；另外4个初次疗效为SD的4个患者，再挑战的结果为全SD。两次使用吉非之间的间隔时间与疗效无相关性。
生存期（OS）方面，从初次使用吉非替尼计算的中位OS是34m，再次使用吉非的中位OS为10m。全程无患者因不良反应停用吉非。
不足的是，该试验未能分析患者的EGFR突变情况。不过从以上结果来看，再挑战吉非替尼是个临床上可以考虑的治疗方案。
2. II期试验结果：再挑战的DCR及OS均可获益
Federico Cappuzzo等的试验纳入了一线吉非替尼起效后进展，使用二线化疗（化疗周期为4.7±1.7次），疾病进展后再用吉非的EGFR阳性晚期NSCLC患者。共纳入61例。结果ORR为4.9%，DCR为52.5%。中位PFS为2.8m，OS为10.2个月，再挑战吉非治疗持续时间为3.6m。
共有18%患者因不良反应暂停吉非替尼。结果说明，吉非替尼再挑战的可以作为已无其他推荐方案EGFR+患者的挽救治疗。
3.II期研究：再挑战吉非DCR达65.2%
In-Jae Oh等的试验纳入了既往对吉非替尼有效至少3个月后进展，经过至少1次化疗后再挑战吉非的NSCLC患者。共纳入23例。14例在治疗前进行了基因检测患者中，共有13例出现19del/L858R突变。结果ORR为21.7%（全为PR），DCR为65.2%。
中位疾病进展时间（TTP）为103天，中位OS为343天。其中，吉非初治疗效达PR的患者的TTP明显优于初治SD的患者（109天vs 42天，P=0.01），但两类患者OS无差异。
=
共有1例患者因AE停止吉非替尼，研究安全性可控。研究表明对于之前使用过一代TKI有效的患者，经过化疗后进展可以考虑再次使用1代TKI，这种方案可以用于化疗不耐受的患者。
厄洛替尼（Erlotinib）再挑战DCR高达86%
A.Becker等人回顾性分析了14例既往EGFR-TKI长期控制后进展，使用化疗后再挑战厄洛替尼的NSCLC患者。再使用厄洛替尼有36%患者有T790M突变。两次TKI中位间隔时间为9.5m。再挑战的ORR为36%，DCR高达86%。其中7例患者目前还在厄洛替尼治疗，没有进展迹象。
研究结果示厄洛替尼可以作为既往曾从EGFR-TKI获益患者经化疗失败后的治疗方案，且对于T790M患者同样可以获益。
TKI联合贝伐的再挑战治疗，DCR创新高
Kyoko Otsuka等人回顾性分析了24例既往EGFR-TKI（吉非、厄洛或阿法替尼）获益的NSCLC患者再次使用TKI+贝伐治疗的疗效。患者中位治疗线数为5次（2-10）。50%的患者再挑战TKI之前没用过化疗。25%之前用过贝伐单抗。再挑战TKI种类：92%用厄洛、8%用吉非。
结果ORR为13%，DCR高达88%!中位PFS为4.1m，中位OS为13.5m。
T790M突变的亚组分析：共有29%患者测出T790M阳性，中位PFS为阳性3.3m vs阴性4.1m，P=0.048，ORR及OS的差异无统计学意义，但T790M的疗效更好。
研究的3级不良反应：1例皮疹、1例甲沟炎、1例高血压及1例贫血，无4级AE，研究安全性较好。
总结
1.对于既往用过EGFR-TKI有效的患者，出现进展后若无T790M突变，一般情况下只有化疗可选，假如经化疗失败后仍无T790M突变则可考虑再挑战1代TKI。
2. EGFR-TKI再挑战联用贝伐单抗可以增加患者临床获益，其ORR、PFS及OS明显优于单药。
3.癌细胞的基因表达非常复杂，随着治疗方案容易产生相关的变化，因此临床用药思路要灵活，动态的进行针对性治疗。
