纪念一下三年前的九月份，美国FDA批准派姆单抗（Keytruda）上市，作为高亲和力的免疫检查点PD-1抑制剂，用于治疗其他药物治疗无效的晚期或无法切除的黑色素瘤患者。从此PD-1抑制剂走上抗击肿瘤的前线。泰和国际医院回顾了欧洲肿瘤内科学会上的报告，关于派姆单抗（Keytruda）治疗晚期原发性肝细胞癌（HCC）。HCC是我国最常见的恶性肿瘤之一，年发病率占到世界的一半，典型的肝癌大国。这次公布的2项临床研究，分别为KEYNOTE240和KEYNOTE224。除了PD-1抑制剂，另外一种靶向药物乐伐替尼也很值得国内患者关注。
乐伐替尼近期公布的试验结果显示与索拉非尼相当
乐伐替尼是血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFRα）等的口服多靶点抑制剂。目前已经获得FDA批准用于治疗分化型甲状腺癌和晚期肾细胞癌。
在REFLECT试验中，记录了954名被诊断为不能切除、无法进行全身化疗的肝细胞癌HCC患者，按照1:1的比例分为乐伐替尼组（478名）和索拉菲尼组（476名）。乐伐替尼组，体重不满60公斤的患者一天一次8mg，60公斤以上的患者一天一次12mg；索拉菲尼组一天2次400mg。将研究对象按照肉眼静脉浸润（MVI）和肝外转移（EHS），全身状态（ECOGPS 0／1），体重（不满60公斤/60公斤以上）分层次划分。
主要研究终点是对比了乐伐替尼和索拉非尼的总生存（OS）的非劣效，采用Cox比例风险模型预估OS的HR和95%CI，预先设定的NI边缘为1.08。
两组的患者背景是：乐伐替尼组中AFP的中央值高，索拉菲尼组的C型肝炎患者的比例比较高，其他的一样。另外，日本人乐伐替尼组中有81名（年龄中央值是68.7岁，男性占80%），索拉菲尼组中有87名（年龄中央值是68.5岁，男性占83%），与全集团相比，日本人组中高龄、不满60公斤、全身状态良好（ECOG PS 0）、BCLC阶段B、C型肝炎转来的病例比较多，AFP的中央值比较低。
主要研究终点的OS中央值，全体集团中索拉非尼组是12.3个月（95%CI 10.4～13.9个月），与之相对的乐伐替尼组是13.6个月（95%CI 12.1～14.9个月），HR是0.92（95%CI 0.79～1.06），统计学证明了乐伐替尼治疗OS获益优于索拉非尼治疗。调整了AFP值，HR是（95%CI 0.736～0.995、P＝0.0342）。另外无进展生存时间（PFS）、疾病进展时间（TTP）和客观反应率（ORR）在统计学上均有显著的延长。
另一方面，与全体集团相比，日本组的OS长，索拉菲尼组是17.8个月，与之相对的乐伐替尼组是17.6个月，HR是0.90（95％CI 0.62～1.29），与全体集团呈现出相同的趋势。
派姆单抗（Keytruda）在肝细胞癌（HCC）相关临床研究
KEYNOTE240研究是一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估派姆单抗对一线治疗失败的晚期HCC患者的疗效及安全性。该研究计划入组408位无法手术且索拉非尼（多吉美）治疗失败的HCC患者，以2∶1的比例随机接受Keytruda或安慰剂治疗35个周,或因疾病进展、不能耐受药物不良反应而中止试验;主要研究终点是PFS和OS，次要终点包括ORR、DOR、DCR和TTP。
KEYNOTE224研究是开展的单组、国际多中心的Ⅱ期临床研究，以评价派姆单抗对于曾接受过治疗的晚期HCC患者的疗效及安全性，计划入组患者100位，给予Keytruda治疗35周，或出现病情进展、无法耐受不良反应：以ORR作为主要研究终点，次要研究终点则包括DOR、DCR和TTP等。
值得一提的是Truong等报一例采用Keytruda治疗有效的转移性HCC患者。该患者shi男性，75岁，经根治性左半肝、胆囊切除术后三年出现复发转移伴甲胎蛋白(AFP)升高，口服索拉非尼五个月AFP继续升高)，且影像学检查提示，病情进展，后改用派姆单抗治疗，经六个周期治疗后发生戏剧性改变，肿瘤迅速减小、AFP降至正常水平(1.7μg/L)。这是第一例报道的关于派姆单抗对索拉非尼治疗失败的转移性HCC患者治疗有效的个案。
总结
PD-1抑制剂治疗晚期HCC的临床研究成果让许久没有重大突破的肝癌治疗领域出现希望的曙光，但是真正能从免疫检查点PD-1抑制剂存在起效慢，有效率低、价格高的问题（PD-1三个月药物费用约16-22万人民币；乐伐替尼的价格也较高），能够从中获益的患者较少。
除文中提到的派姆单抗（Keytruda）外，另外瑞格非尼、乐伐替尼、另外一种PD-1抑制剂（Opdivo）都在试验中显示出超过索拉非尼（多吉美）的效果，为了进一步提高药物效率，甚至有Opdivo联合乐伐替尼的方案，也有一例HCC患者的肿瘤完全消失的报道。此外还有联合PD-1抑制剂和CTLA-4等免疫治疗靶向药物，或免疫治疗与包括射频消融和肝动脉化疗栓塞(TACE)的联合等。希望能有更多的HCC患者获益。
