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如何克服AZD9291的耐药,基因突变还分顺反?顺手教你破解之道

时间:2020-11-25 09:48:31 阅读:135次
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携带EGFR敏感突变的患者,目前已经有众多靶向药。第一代靶向药:易瑞沙、特罗凯、凯美钠;第二代:阿法替尼,达克替尼;第三代:奥希替尼(AZD9291,泰瑞沙);专门为脑转移打造的:AZD3759等。

这类病人目前最大的难题是,如果已经吃了AZD9291这个第三代靶向药,如果耐药以后,到底应该怎么办。

随着AZD9291在国内外的大规模使用,目前已经出现了越来越多的耐药的病友。其中30%左右的病友,是由于EGFR这个基因又发生了新的基因突变,C797S。但是,这个突变来者不善;一个突变,还分顺反两种。

基因突变还有顺反?这是得从“上帝造人”说起——上帝造人的时候,同时创造了男人和女人;从此以后的人类,都是一个爹和一个妈,经过不可描述的羞羞的事,创造出来的。因此,每个人的遗传物质,其实可以分成两份,比如染色体就有46条,各有一半分别来自爸爸和妈妈。EGFR基因也有两个,分别位于来自爸爸的7号染色体上和来自妈妈的7号染色体上。

携带EGFR敏感突变的病友,最常见的突变类型是L858R点突变或者19号外显子缺失突变;而对第一代靶向药耐药,最常见的突变是T790M点突变;这些突变,一般只发生在其中一条染色体上。也就是要么来自于妈妈的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变;要么来自于爸爸的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变。然后这样的病人开始接受AZD9291治疗,平均10个月后,又耐药了,耐药的原因或许正是由于发生了C797S点突变。但是这个突变可以还是发生在原来那条染色体上,也可以是发生在另外一条原本好端端的染色体上——三个突变,都在同一条染色体上,我们称为顺式;假如C797S突变发生在了另外一条染色体上,那就是反式。

目前的研究显示,顺式突变更常见。

如何克服AZD9291的耐药,基因突变还分顺反?顺手教你破解之道

对于顺式突变,目前还没有特别针对性的办法,之前提到的爱必妥联合ALK抑制剂,brigatinib,至今依然没有来自于病人的成功经验。

而对于反式突变,目前已经有国内外两大研究团队,几乎同时发现:同时使用AZD9291+第一代靶向药,或许可以克服。

吴一龙教授报道了一例43岁男性晚期肺腺癌患者,一开始是EGFR 19缺失突变,接受阿法替尼治疗,部分缓解,疗效维持了12.8个月;再次穿刺活检发现,出现了T790M突变,于是开始吃AZD9291,部分缓解,疗效维持了7.4个月。然后再次出现腹腔淋巴结增大、一般情况恶化。抽血做基因检测,发现该患者又出现了C797S突变,同时为反式突变。于是,又给他安排了AZD9291联合特罗凯的治疗,服药两个月后,肿瘤部分缓解,血液基因检测发现T790M突变和C797S突变消失,但是原有的19外显子缺失突变依然存在。继续服药,3个月的时候,患者胸水增多,疾病进展。再次基因检测,发现患者19外显子缺失突变、T790M突变以及C797S突变都有;而且令人震惊的是,这一回C797S突变变成了顺式突变;随后,患者又换了一个国产的第三代靶向药,无效;最终换成了化疗,一般情况才改善。下图是这位患者在接受AZD9291联合特罗凯治疗前后的CT变化:

如何克服AZD9291的耐药,基因突变还分顺反?顺手教你破解之道

近日,澳大利亚的Thomas John教授,也报道了一个非常类似的案例;证实AZD9291联合第一代靶向药(John教授联合的是易瑞沙),对C797S反式突变是有效的(肿瘤明显缩小),但是似乎疗效维持的时间也不长(吴一龙教授的案例里是3个月;John教授的案例里是6周)。

参考文献:

[1]Arulananda S, Do H, Musafer A, Mitchell P, Dobrovic A, John T, Combination osimertinib and gefitinib in C797S and T790M EGFR mutated non-small-cell lung cancer, Journal of Thoracic Oncology (2017), doi: 10.1016/j.jtho.2017.08.006

[2]Lung adenocarcinoma harboring EGFR T790M and in trans C797S responds to combination therapy of first and third generation EGFR-TKIs and shifts allelic configuration at resistance. JTO

[3]The allelic context of the C797S mutation acquired upon treatment with third generation EGFR inhibitors impacts sensitivity to subsequent treatment strategies. Clin Cancer Res. 2015 September 1; 21(17): 3924–3933

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