携带EGFR敏感突变的患者，目前已经有众多靶向药。第一代靶向药：易瑞沙、特罗凯、凯美钠；第二代：阿法替尼，达克替尼；第三代：奥希替尼（AZD9291，泰瑞沙）；专门为脑转移打造的：AZD3759等。

这类病人目前最大的难题是，如果已经吃了AZD9291这个第三代靶向药，如果耐药以后，到底应该怎么办。

随着AZD9291在国内外的大规模使用，目前已经出现了越来越多的耐药的病友。其中30%左右的病友，是由于EGFR这个基因又发生了新的基因突变，C797S。但是，这个突变来者不善；一个突变，还分顺反两种。

基因突变还有顺反？这是得从“上帝造人”说起——上帝造人的时候，同时创造了男人和女人；从此以后的人类，都是一个爹和一个妈，经过不可描述的羞羞的事，创造出来的。因此，每个人的遗传物质，其实可以分成两份，比如染色体就有46条，各有一半分别来自爸爸和妈妈。EGFR基因也有两个，分别位于来自爸爸的7号染色体上和来自妈妈的7号染色体上。

携带EGFR敏感突变的病友，最常见的突变类型是L858R点突变或者19号外显子缺失突变；而对第一代靶向药耐药，最常见的突变是T790M点突变；这些突变，一般只发生在其中一条染色体上。也就是要么来自于妈妈的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变；要么来自于爸爸的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变。然后这样的病人开始接受AZD9291治疗，平均10个月后，又耐药了，耐药的原因或许正是由于发生了C797S点突变。但是这个突变可以还是发生在原来那条染色体上，也可以是发生在另外一条原本好端端的染色体上——三个突变，都在同一条染色体上，我们称为顺式；假如C797S突变发生在了另外一条染色体上，那就是反式。

目前的研究显示，顺式突变更常见。

对于顺式突变，目前还没有特别针对性的办法，之前提到的爱必妥联合ALK抑制剂，brigatinib，至今依然没有来自于病人的成功经验。

而对于反式突变，目前已经有国内外两大研究团队，几乎同时发现：同时使用AZD9291+第一代靶向药，或许可以克服。

吴一龙教授报道了一例43岁男性晚期肺腺癌患者，一开始是EGFR 19缺失突变，接受阿法替尼治疗，部分缓解，疗效维持了12.8个月；再次穿刺活检发现，出现了T790M突变，于是开始吃AZD9291，部分缓解，疗效维持了7.4个月。然后再次出现腹腔淋巴结增大、一般情况恶化。抽血做基因检测，发现该患者又出现了C797S突变，同时为反式突变。于是，又给他安排了AZD9291联合特罗凯的治疗，服药两个月后，肿瘤部分缓解，血液基因检测发现T790M突变和C797S突变消失，但是原有的19外显子缺失突变依然存在。继续服药，3个月的时候，患者胸水增多，疾病进展。再次基因检测，发现患者19外显子缺失突变、T790M突变以及C797S突变都有；而且令人震惊的是，这一回C797S突变变成了顺式突变；随后，患者又换了一个国产的第三代靶向药，无效；最终换成了化疗，一般情况才改善。下图是这位患者在接受AZD9291联合特罗凯治疗前后的CT变化：

近日，澳大利亚的Thomas John教授，也报道了一个非常类似的案例；证实AZD9291联合第一代靶向药（John教授联合的是易瑞沙），对C797S反式突变是有效的（肿瘤明显缩小），但是似乎疗效维持的时间也不长（吴一龙教授的案例里是3个月；John教授的案例里是6周）。

参考文献：

[1]Arulananda S, Do H, Musafer A, Mitchell P, Dobrovic A, John T, Combination osimertinib and gefitinib in C797S and T790M EGFR mutated non-small-cell lung cancer, Journal of Thoracic Oncology (2017), doi: 10.1016/j.jtho.2017.08.006

[2]Lung adenocarcinoma harboring EGFR T790M and in trans C797S responds to combination therapy of first and third generation EGFR-TKIs and shifts allelic configuration at resistance. JTO

[3]The allelic context of the C797S mutation acquired upon treatment with third generation EGFR inhibitors impacts sensitivity to subsequent treatment strategies. Clin Cancer Res. 2015 September 1; 21(17): 3924–3933