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全球七大EGFR三代靶向药,共创肺癌靶向盛世

时间:2020-11-03 09:50:37 阅读:153次
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EGFR突变的肺癌患者,1/2代EGFR-TKI(靶向药)耐药后都会进行T790M检测切换成第3代靶向药,最具有代表性的就是目前风靡全球的奥希替尼(泰瑞沙)。不过其实除了大家熟知的“9291”,还有许多具有潜力的3代EGFR-TKI也取得了亮眼的数据和准备上市,并且还开展了多项联合治疗的研究。一起来看看各个3代药的布阵。

 

EGFR-TKI各药的IC50(数值越低,肿瘤杀伤能力越好)

 

首先来看看各药对EGFR常见突变及耐药后T790M突变的肿瘤杀伤能力。下表红框内为3代TK,黄框为1/2代TKI。IC50(杀死半数肿瘤所需要的药物浓度)数值越低代表抗癌敏感性越好。结果来看,1/2/3代药对19del/L858R肿瘤都有不错的杀伤能力,而总体来看3代药对合并T790M突变的肿瘤更敏感。

全球七大EGFR三代靶向药,共创肺癌靶向盛世

 

三代EGFR-TKI单药疗效盘点

 

目前,国内外已经有多个3代EGFR-TKI在研,并且已经上市或正在申请上市。这些3代药的适应症主要有两种:

 

①二线治疗1/2代EGFR-TKI耐药后出现T790M突变的患者;

 

②一线治疗EGFR常见突变(19del/L858R)的患者。

 

针对这两种适应症,数个三代药都有不错的成绩。

全球七大EGFR三代靶向药,共创肺癌靶向盛世

 

1.奥希替尼(AZD9291)

 

由阿斯利康研发,这是国内及国外唯一已上市的3代药,一线及二线适应症都已经获批。

 

①二线治疗:在III期AURA3研究中纳入了1/2代EGFR-TKI耐药T790M阳性的晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者,随机分为奥希替尼组或化疗组。结果显示,奥希替尼组成功将中位PFS(无进展生存期)延长至10.1个月(化疗组为4.4个月,HR=0.30,P<0.001)。奥希替尼的ORR(客观缓解率)也优于化疗组,为71% vs 31%;奥希替尼的中位OS(总生存期)为26.8个月(化疗为22.5个月,P=0.277)。重要的是,奥希替尼的不良反应更少。

 

②一线治疗:在III期FLAURA研究中,纳入了初治的EGFR19del/L858R突变晚期NSCLC患者,采用奥希替尼vs吉非替尼/厄洛替尼头对头进行治疗和比较。该研究达到了主要研究终点PFS,奥希替尼以18.9个月碾压1代TKI(10.2个月,HR=0.46,P<0.001)。两组ORR相似(80% vs 76%)。奥希替尼的OS也优于1代TKI(38.6 vs 31.8个月),奥希替尼的不良反应也更少。

 

③术后辅助治疗:奥希替尼的术后辅助III期ADAURA研究(NCT02511106)目前正在开展。该试验用奥希替尼vs安慰剂在EGFR阳性IB-IIIA期非鳞NSCLC患者完全手术切除后进行辅助治疗。

 

④脑转移治疗:在AURA3研究中,对于有可测量脑病灶患者,奥希替尼的颅内ORR为70%(化疗组为31%),同时将PFS延长了4.3个月(8.5m vs 4.2m)。在FLAURA研究中,对于脑转移患者,奥希替尼的PFS优于1代TKI(15.2m vs 9.6m)。

 

2.艾氟替尼(AST2818)

 

由上海艾力斯医药科技有限公司自主研发,目前已经纳入CDE优先审评资格,有望近期在国内上市。ESMO2019大会上公布的艾氟替尼I/II期研究结果显示,在130例EGFR-TKI治疗后进展的局部晚期或转移性 T790M突变阳性的NSCLC患者中,所有接受艾氟替尼治疗的患者ORR达到76.7%,DCR(疾病控制率)达到82.8%。其中,脑转移患者的ORR达到58.8%。初步数据来看,艾氟替尼的疗效不亚于奥希替尼。

 

3.纳扎替尼(EGF816)

 

由诺华公司研发。其I/II期研究(NCT02108964)目前正在进行,使用纳扎替尼(Nazartinib,150mg qd)治疗EGFR突变患者。初步分析中,试验共纳入45例EGFR-19del/L858R阳性的晚期初治NSCLC患者。ORR为64%(29例),DCR为93%。6个月DoR(反应持续时间)率为91%,6个月PFS率为83%,6个月OS率为95%。入组时共有17例脑转移患者,其中9例(53%)患者有脑转移消退。

 

4.AZD3759

 

由阿斯利康研发,是一种口服的脑透性较强的TKI药物。在临床前试验,它展示了良好的脑膜及脑转移抗癌性。后续开展的BLOOM研究分为两个队列,奥希替尼及AZD3759组。这里重点介绍AZD3759组,共纳入了20例脑膜或脑转移的EGFR L858R或19Del阳性NSCLC患者,均为初治,且脑转移患者均未行全脑放疗。对于初治的脑转移患者,颅内ORR可达到83%(14个PR及1个CR),最佳肿瘤中位变化率为-54%(缩小了54%)。对于颅外病灶,ORR可达到72%(11个PR及2个CR),最佳肿瘤中位变化率为-50%(缩小了54%)。

 

5.艾维替尼(AC0010)

 

艾维替尼(Avitinib,AC0010)是由艾森生物自主研发的国内首个第三代EGFR靶药。该药的1期试验共纳入52例既往经过EGFR靶药治疗进展的患者,二线使用艾维替尼治疗,其中87%(45例)为T790M阳性。结果显示,患者的ORR为36.5%, DCR为75%。亚组分析,T790M突变的患者有效率明显更高(42.2% vs 0%)。PFS的估计范围为14.0至35.6周。

 

6.Mavelertinib(PF-06747775)

 

由辉瑞公司研发。在1期剂量递增试验中,纳入26例既往EGFR靶药耐药的患者接受Mavelertinib治疗,可评估患者为25例,其中T790M阳性占14例。ORR为42.3%,DCR为65.4%。

 

7.Lazertinib(YH25448/GNS-1480)

 

韩国柳韩洋行研发。I/II期临床试验分析了该药治疗经过EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者。在110例可评估的患者中,ORR达到61%。其中T790M阳性的有76例,ORR 66%;阴性的ORR为33%,明显较低。11例脑转移患者的颅内ORR为55%。

 

联合方案火热研究中:从维持、一线到后线治疗,全面开启疗效晋级及克服耐药的争霸赛

 

3代EGFR-TKI的探索仍在努力进行,为了进一步提升单药疗效及解决耐药问题。目前,多项不同设计的3代TKI联合方案正在研发中:

 

①联合免疫治疗:虽然EGFR与PD1一直都说是“水火不容”,无缘免疫治疗。但是仍有新研究在尝试突破这项瓶颈。比如Mavelertinib联合PDL1单抗Avelumab治疗EGFR突变,纳扎替尼联合PD1单抗O药治疗T790M突变等研究正在进行。

 

②联合其他靶向药:EGFR靶向耐药后容易出现MET扩增、KRAS突变、BRAF突变等继发性耐药突变。对此,奥希替尼联合沃利替尼(MET抑制剂)的初步研究取得了亮眼的数据。其他研究也正在火热进行,如奥希替尼联合司美替尼/AXL抑制剂DS-1205c/HER2抑制剂T-DM1/耐昔妥珠单抗(EGFR单抗)等纳扎替尼联合曲美替尼/CDK4/6抑制剂ribociclib等。

 

另外,3代TKI联合抗血管生成药一线治疗的增效研究也在进行中,如奥希替尼联合贝伐单抗等。

 

③联合其他治疗方案:奥希替尼联合培美曲赛+铂类治疗T790M突变,奥希替尼联合依托泊苷+铂类治疗RB1和TP53突变等。另外,还有奥希替尼联合立体定向放疗(SRS)治疗脑转移患者,奥希替尼在III期不可切除NSCLC接受同步放化疗后的维持治疗等。

全球七大EGFR三代靶向药,共创肺癌靶向盛世

 

全球七大EGFR三代靶向药,共创肺癌靶向盛世

 

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