EGFR突变的肺癌患者，1/2代EGFR-TKI（靶向药）耐药后都会进行T790M检测切换成第3代靶向药，最具有代表性的就是目前风靡全球的奥希替尼（泰瑞沙）。不过其实除了大家熟知的“9291”，还有许多具有潜力的3代EGFR-TKI也取得了亮眼的数据和准备上市，并且还开展了多项联合治疗的研究。一起来看看各个3代药的布阵。

EGFR-TKI各药的IC50（数值越低，肿瘤杀伤能力越好）

首先来看看各药对EGFR常见突变及耐药后T790M突变的肿瘤杀伤能力。下表红框内为3代TK，黄框为1/2代TKI。IC50（杀死半数肿瘤所需要的药物浓度）数值越低代表抗癌敏感性越好。结果来看，1/2/3代药对19del/L858R肿瘤都有不错的杀伤能力，而总体来看3代药对合并T790M突变的肿瘤更敏感。

三代EGFR-TKI单药疗效盘点

目前，国内外已经有多个3代EGFR-TKI在研，并且已经上市或正在申请上市。这些3代药的适应症主要有两种：

①二线治疗1/2代EGFR-TKI耐药后出现T790M突变的患者；

②一线治疗EGFR常见突变（19del/L858R）的患者。

针对这两种适应症，数个三代药都有不错的成绩。

1.奥希替尼（AZD9291）

由阿斯利康研发，这是国内及国外唯一已上市的3代药，一线及二线适应症都已经获批。

①二线治疗：在III期AURA3研究中纳入了1/2代EGFR-TKI耐药T790M阳性的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，随机分为奥希替尼组或化疗组。结果显示，奥希替尼组成功将中位PFS（无进展生存期）延长至10.1个月（化疗组为4.4个月，HR=0.30，P＜0.001）。奥希替尼的ORR（客观缓解率）也优于化疗组，为71% vs 31%；奥希替尼的中位OS（总生存期）为26.8个月（化疗为22.5个月，P=0.277）。重要的是，奥希替尼的不良反应更少。

②一线治疗：在III期FLAURA研究中，纳入了初治的EGFR19del/L858R突变晚期NSCLC患者，采用奥希替尼vs吉非替尼/厄洛替尼头对头进行治疗和比较。该研究达到了主要研究终点PFS，奥希替尼以18.9个月碾压1代TKI（10.2个月，HR=0.46，P＜0.001）。两组ORR相似（80% vs 76%）。奥希替尼的OS也优于1代TKI（38.6 vs 31.8个月），奥希替尼的不良反应也更少。

③术后辅助治疗：奥希替尼的术后辅助III期ADAURA研究（NCT02511106）目前正在开展。该试验用奥希替尼vs安慰剂在EGFR阳性IB-IIIA期非鳞NSCLC患者完全手术切除后进行辅助治疗。

④脑转移治疗：在AURA3研究中，对于有可测量脑病灶患者，奥希替尼的颅内ORR为70%（化疗组为31%），同时将PFS延长了4.3个月（8.5m vs 4.2m）。在FLAURA研究中，对于脑转移患者，奥希替尼的PFS优于1代TKI（15.2m vs 9.6m）。

2.艾氟替尼（AST2818）

由上海艾力斯医药科技有限公司自主研发，目前已经纳入CDE优先审评资格，有望近期在国内上市。ESMO2019大会上公布的艾氟替尼I/II期研究结果显示，在130例EGFR-TKI治疗后进展的局部晚期或转移性 T790M突变阳性的NSCLC患者中，所有接受艾氟替尼治疗的患者ORR达到76.7％，DCR（疾病控制率）达到82.8％。其中，脑转移患者的ORR达到58.8%。初步数据来看，艾氟替尼的疗效不亚于奥希替尼。

3.纳扎替尼（EGF816）

由诺华公司研发。其I/II期研究（NCT02108964）目前正在进行，使用纳扎替尼（Nazartinib，150mg qd）治疗EGFR突变患者。初步分析中，试验共纳入45例EGFR-19del/L858R阳性的晚期初治NSCLC患者。ORR为64%（29例），DCR为93%。6个月DoR（反应持续时间）率为91%，6个月PFS率为83%，6个月OS率为95%。入组时共有17例脑转移患者，其中9例（53％）患者有脑转移消退。

4.AZD3759

由阿斯利康研发，是一种口服的脑透性较强的TKI药物。在临床前试验，它展示了良好的脑膜及脑转移抗癌性。后续开展的BLOOM研究分为两个队列，奥希替尼及AZD3759组。这里重点介绍AZD3759组，共纳入了20例脑膜或脑转移的EGFR L858R或19Del阳性NSCLC患者，均为初治，且脑转移患者均未行全脑放疗。对于初治的脑转移患者，颅内ORR可达到83%（14个PR及1个CR），最佳肿瘤中位变化率为-54%（缩小了54%）。对于颅外病灶，ORR可达到72%（11个PR及2个CR），最佳肿瘤中位变化率为-50%（缩小了54%）。

5.艾维替尼（AC0010）

艾维替尼（Avitinib，AC0010）是由艾森生物自主研发的国内首个第三代EGFR靶药。该药的1期试验共纳入52例既往经过EGFR靶药治疗进展的患者，二线使用艾维替尼治疗，其中87%（45例）为T790M阳性。结果显示，患者的ORR为36.5%， DCR为75%。亚组分析，T790M突变的患者有效率明显更高（42.2% vs 0%）。PFS的估计范围为14.0至35.6周。

6.Mavelertinib（PF-06747775）

由辉瑞公司研发。在1期剂量递增试验中，纳入26例既往EGFR靶药耐药的患者接受Mavelertinib治疗，可评估患者为25例，其中T790M阳性占14例。ORR为42.3%，DCR为65.4%。

7.Lazertinib（YH25448/GNS-1480）

韩国柳韩洋行研发。I/II期临床试验分析了该药治疗经过EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者。在110例可评估的患者中，ORR达到61%。其中T790M阳性的有76例，ORR 66%；阴性的ORR为33%，明显较低。11例脑转移患者的颅内ORR为55%。

联合方案火热研究中：从维持、一线到后线治疗，全面开启疗效晋级及克服耐药的争霸赛

3代EGFR-TKI的探索仍在努力进行，为了进一步提升单药疗效及解决耐药问题。目前，多项不同设计的3代TKI联合方案正在研发中：

①联合免疫治疗：虽然EGFR与PD1一直都说是“水火不容”，无缘免疫治疗。但是仍有新研究在尝试突破这项瓶颈。比如Mavelertinib联合PDL1单抗Avelumab治疗EGFR突变，纳扎替尼联合PD1单抗O药治疗T790M突变等研究正在进行。

②联合其他靶向药：EGFR靶向耐药后容易出现MET扩增、KRAS突变、BRAF突变等继发性耐药突变。对此，奥希替尼联合沃利替尼（MET抑制剂）的初步研究取得了亮眼的数据。其他研究也正在火热进行，如奥希替尼联合司美替尼/AXL抑制剂DS-1205c/HER2抑制剂T-DM1/耐昔妥珠单抗（EGFR单抗）等纳扎替尼联合曲美替尼/CDK4/6抑制剂ribociclib等。

另外，3代TKI联合抗血管生成药一线治疗的增效研究也在进行中，如奥希替尼联合贝伐单抗等。

③联合其他治疗方案：奥希替尼联合培美曲赛+铂类治疗T790M突变，奥希替尼联合依托泊苷+铂类治疗RB1和TP53突变等。另外，还有奥希替尼联合立体定向放疗（SRS）治疗脑转移患者，奥希替尼在III期不可切除NSCLC接受同步放化疗后的维持治疗等。