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艾乐替尼合成的新路线及各路线回顾

时间:2020-10-27 09:04:31 阅读:147次
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艾乐替尼,英文名为Alectinib,化学名称为9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈。是由罗氏制药分公司日本中外制药株式会社开发的新型间变性淋己瘤激酶(ALK)抑制剂,于2014年7月在日本获准上市,2015年12月获得美国FDA突破性治疗药物的资格认定,加速审批作为口服抗肺癌新药,用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC),及对克唑替尼耐受的患者的治疗。艾乐替尼的结构式如下:

 

图 1艾乐替尼的结构式

其合成路线有:

图 2艾乐替尼合成路线一

路线一:合成路线来源于原研公司专利US20130143877、WO2012023597和CN102459172。其路线主要以7-甲氧基-3,4-二氢-1H-2-萘酮为起始原料,通过双甲基化反应,NBS溴化,再与3-氰基苯肼盐酸盐经Fischer吲哚合成法进行吲哚的环合反应,再氧化引入羰基,经过氢溴酸水解甲氧基得到羟基,再与三氟甲磺酸酐酯化后与4-(4-哌啶基)吗啉亲核取代,再通过Sonagashira反应以及TBAF脱除TMS,再经过还原得到最终产品艾乐替尼。该路线的合成中存在几个问题:1. 7-甲氧基-3,4-二氢-1H-2-萘酮的价格较为昂贵,2. 反应步骤长,操作要求高,3.多次涉及保护与脱保护反应,原子经济性差,废水大,不利于环境。

图 3艾乐替尼合成路线二

路线二:合成路线来源于中国专利CN107129488,其路线是通过6-溴-7-甲氧基-3,4-二氢-1H-2-萘酮为起始原料,通过氢溴酸水解甲氧基,再与三氟甲磺酸酐酯化后双甲基化反应,并与4-(4-哌啶基)吗啉亲核取代。然后再与3-氰基苯肼盐酸盐经Fischer吲哚合成法进行吲哚的环合反应,再氧化引入羰基,然后用正丁基锂低温金属化和硼酸三甲酯进行硼酸化反应,最后和溴乙烷-钯催化偶联反应制备艾乐替尼。路线二与路线一的问题相似。

 

图 4艾乐替尼合成路线三

路线三:合成路线来源于中国专利CN105777710。其路线是通过6-溴-3,4-二氢-1H-2-萘酮为起始原料,依次通过正丁基锂低温金属化和硼酸三甲酯进行硼酸化反应,最后和溴乙烷-钯催化偶联反应,再通过双甲基化反应,NBS溴化并与4-(4-哌啶基)吗啉亲核取代,然后再与3-氰基苯肼盐酸盐经Fischer吲哚合成法进行吲哚的环合反应,再氧化引入羰基生成艾乐替尼。总收率为45.3%。路线三运用了正丁基锂低温反应,危险性高,成本高。

 

图 5艾乐替尼合成路线四

路线四:合成路线来源中国专利CN106518842。其路线以6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯为原料,与4-乙基-3-羟基苄醇通过缩合反应,然后经酯基水解、酸化成酸,在DBU的作用下环化,再与三氟甲磺酸酐酯化后双甲基化反应,并与4-(4-哌啶基)吗啉亲核取代合成产品艾乐替尼。路线四的问题在于6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯为原料的价格过高,且多个反应步骤使用大量的酸性物料,会产生大量的废水,不利于绿色工业生产。

 

图 6艾乐替尼合成路线五

路线五:合成路线来源中国专利CN104402862,专利US2017247352。其路线以4-乙酰基-2-溴-乙苯为起始原料,利用微波反应和4-(4-哌啶基)吗啉亲核取代,再与甲基氯化镁作用得到4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-a,a-二甲基苯甲醇。同时6-氰基-1H-吲哚和三氯乙酰氯经酰化反应和酯化反应,再与得到的4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-a,a-二甲基苯甲醇于三氟乙酸作用下缩合、水解和乙酸酐环化反应制得艾乐替尼,总收率为48.6%。路线五存在的问题与路线四相似。

 

图 7艾乐替尼合成路线六

路线六:合成路线来源中国专利CN110452215。其合成方法利用2-硝基-4-氰基苯乙酸酯与2-甲基-2-(4-乙基-3-取代)苯基丙酸酯缩合、水解酯基、二甲胺盐酸盐胺化得到3-二甲氨基-4-甲基-4-(4-乙基-3-取代)苯基-2-(2-硝基-4-氰基)苯基正戊-2-烯酸,然后经还原-环化反应得到艾乐替尼中间体,然后再用环化试剂作用,经环化反应制备艾乐替尼。

其中路线六作为新路线,具有原料价廉易得,工艺简短,避免低温反应,条件温和,操作安全简便,专一性高,避免副反应。同时合成的工艺更加的绿色环保,有利于艾乐替尼的绿色工业生产。

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