导读：2017年3月24日，国家食品产品监督管理总局（CFDA）正式批准第三代肺癌靶向药物泰瑞沙®（甲磺酸奥希替尼片, AZD9291）用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现的疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。
奥希替尼，为什么会是它？
EGFR突变阳性非小细胞肺腺癌患者，一线标准治疗是使用一代EGFR-TKI，如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼。但大多数患者接受一代EGFR-TKI治疗一段时间后会耐药，其中T790M二次突变占了所有耐药机制的50%-60%，而奥希替尼可以同时抑制EGFR Del19、L858R、T790M突变。
另外，奥希替尼二线治疗EGFR-TKI耐药且T790M突变阳性的NSCLC较化疗更有效而安全性较高。奥希替尼治疗组的中位 PFS 显著高于铂类 + 培美曲塞治疗组（10.1 个月对 4.4 个月；P＜0.001），差异具有统计学意义。
在144 例中枢神经系统（CNS）转移的患者中，奥希替尼治疗组的中位 PFS 也高于铂类 + 培美曲塞治疗组（8.5 个月对 4.2 个月）。奥希替尼组、铂类 + 培美曲塞组的客观缓解率（ORR）分别为 71%、31%，差异具有统计学意义。≥ 3 级的不良事件（AE）发生率分别为 23%、47%。
奥希替尼，用于一线治疗？
既然奥希替尼二线治疗疗效显著，那能否用于一线治疗呢？目前医学界正在开展相关临床研究。
在ASCO2015口头报告专场公布了AZD9291一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的I期扩大队列的研究结果：
奥希替尼一线治疗的客观缓解率为70%，疾病控制率为97%。总体而言，3个月和6个月的PFS率为93%和87%。其中，33%患者出现≥3级的不良事件。两个剂量组的3级皮疹和腹泻的发生率一共是1/60和2/60。
结论是AZD9291副作用可控，一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者呈现出良好的抗癌活性。并且，更进一步对比AZD9291与厄洛替尼或吉非替尼的III期临床试验已经启动（NCT02296125）。
临床试验信息：NCT01802632
奥希替尼，耐药后怎么办？
奥希替尼耐药后，有约33%的患者出现了EGFR C797S突变。
根据C797S突变出现位置不同，我们可分为顺式和反式：
反式指的是T790M和C797S两个突变在不同的染色体上。针对反式模式，我们可以使用一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）和三代TKI（奥希替尼)联合使用；顺式指的是T790M和C797S突变出现在同一个染色体上。针对顺式模式，市面上尚无针对性治疗药物。
据文献报道，EAI045是可以期待用于治疗C797S顺式突变的药物，但目前该药物尚处于动物实验阶段。
在C797S/T790M突变的肺癌转基因小鼠模型中，给予EAI045及西妥昔单抗联合处理后，可观察到肿瘤显著消退，而对于使用EAI045单独处理的小鼠未见有效。
总之，EAI045是首个针对EGFR T790M及C797S突变的变构体抑制剂，它只在与西妥昔单抗联合的时候有效，克服其缺点需要进一步研究及优化，其治疗NSCLC患者的有效性尚需临床研究的验证。
参考文献
1. Mok T S, Wu Y L, Ahn M J, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2016.
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3. K.S. Thress, C.P. Paweletz, et al., “Acquired EGFR C797S mediates resistance to AZD9291 in advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M”, Nat Med. 2015 Jun; 21(6):560-562.
4. J.J. Chabon, A.D. Simmons, et al., “Circulating tumor DNA profiling reveals heterogeneity of EGFR inhibitor resistance mechanisms in lung cancer patients”, Nature Communications 2016 Jun. DOI: 10.1038/ncomms11815.
5. Shuhang Wang, Yongping Song, Delong Liu. EAI045: The fourth-generation EGFR inhibitor overcoming T790M and C797S resistance. Cancer Letters 385 (2017) 51-54.