大约20%的转移性肺腺癌患者的表皮生长因子受体(EGFR)基因会发生体细胞活化突变。

EGFR T790M突变是EGFR-TKIs的主要耐药机制，奥西替尼作为第三代EGFR-TKI，目前被肺癌患者广泛应用。

2017年3月，中国国家产品监督管理局批准奥西替尼治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者。

2019年8月31日，中国国家产品监督管理局正式批准奥西替尼用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗。

但是，奥西替尼也会出现耐药，耐药机制包括获得性EGFR突变，包括G796/C797、L792、L718/G7197；以及非EGFR介导的耐药，包括MET、HER2、BRAF、MEK、KRAS和PIK3CA的改变/扩增。也有报道称RET、BRAF和FGFR的获得性融合，也可能是EGFR-TKI的耐药机制。

案例1

一位65岁肺腺癌女性，有肝脏损伤，9年烟龄。活组织基因检测显示具有EGFR外显子19缺失突变。

患者接受厄洛替尼治疗19个月，病情恶化。值得注意的是，此时进行二代基因测序（NGS）没有显示ALK融合。

随后患者接受奥西替尼联合耐西妥昔单抗治疗9个月后，肺部出现疾病进展。基因检测显示有获得性EML4-ALK融合突变、EGFR 外显子19缺失突变以及EGFR T790M突变。

患者开始接受奥西替尼（每次80mg，每日一次）联合克唑替尼（每次200mg，每日两次）治疗，从治疗中获得临床益处，没有报告不良反应。

案例2

一名68岁女性，从未吸烟，表现为9cm的右肺尖部肿块，右肺门淋巴结病变和左颞叶肿块。肺肿物活检显示为肺腺癌，基因检测显示有EGFR L858R突变。

患者开始接受厄洛替尼治疗，并持续了15个月，直到右锁骨上淋巴结出现进展。NGS证实有EGFR L858R和T790M突变。

患者开始使用奥西替尼治疗，最初有反应，但6个月后肺内病灶缓慢进展。再次检测发现了已知的EGFR L858R和T790M突变以及新的EML4-ALK融合突变。

患者开始接受阿来替尼（每日两次，每次300mg）联合奥西替尼（每日一次，每次80mg）治疗，表现出主要的右肺肿块减少以及持续的临床获益，并且在最后一次随访中没有发现毒性反应。

案例3

一名78岁男子，从未吸烟，右肺有4cm肿块，肝脏有损害。肺肿物活检显示为肺腺癌，基因检测有EGFR L858R突变。

患者开始接受厄洛替尼治疗，并持续了28.9个月，直到肺部出现进展。随后接受阿法替尼治疗4.5个月后，疾病进展，活检显示EGFR L858R和一个新获得的L747S突变。再次接受厄洛替尼治疗1.6个月后，疾病进展。

随后，患者开始接受卡铂和培美曲塞联合治疗以及对右中叶的姑息性放疗，持续8个周期，再次活检显示，除了EGFR L747S和L858R突变外，还发现了获得性EGFR T790M突变。

患者随后接受奥西替尼治疗，经过16个月的治疗和局部放疗后，患者疾病缓慢进展，右肺活检显示已知的EGFR L747S和L858R突变以及新的NCOA4-RET融合。

但由于患者疾病进展缓慢且无症状，因此一直接受奥西替尼治疗。

小结

确定了对奥西替尼的主要耐药机制后，需要在一线治疗中预防或延迟耐药，在二线治疗中逆转或克服获得性耐药，二线治疗可选择联合治疗。

上述案例启发我们，对于因ALK-EML4融合而引起的耐药进展，ALK抑制剂克唑替尼或阿来替尼联合奥西替尼也是一种可尝试的选择。