恶性肿瘤软脑膜转移（LM）是指肿瘤细胞侵入到软脑膜和蛛网膜下腔，引发一系列神经功能障碍的恶性转移。

LM在EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的发生率约为9%，确诊后如未进行治疗，中位总生存时间（OS）只有3个月左右。进行全脑放疗及鞘内化疗的疗效有限，且毒副反应让患者难以忍受。

随着靶向治疗的发展，对于EGFR突变阳性的患者应用EGFR靶向药，可显著提高患者的生存期。

众所周知，奥希替尼是一种口服、不可逆结合的第三代EGFR-TKI，能高效抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。

与第一代和第二代EGFR TKIs相比，具有更好的血脑屏障穿透能力。AURA等一系列的临床研究也已经证实了其治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC脑转移患者的疗效，且已经应用于临床。

但是，用不用奥希替尼对脑膜转移患者疗效有多大的差异？T790M突变状态是否对奥希替尼的疗效有影响呢？

近日发表于《Journal of Thoracic Oncology》的一篇关于奥希替尼治疗NSCLC软脑膜转移的回顾性研究，解决了这些问题。

入组人员特征：

研究共入组351名EGFR突变阳性的NSCLC软脑膜转移患者（表1），除两人外，其余均为腺癌组织学检查。其中197名患者重新进行了EGFR突变检测，88例（45%）患者中检测到存在EGFR-T790M继发性EGFR耐药机制。

表1 软脑膜转移患者的基本特征

有46例患者在初次诊断或NSCLC复发时出现LM（表2）。305例患者在随访期间出现LM。在诊断为LM之前，280名患者接受了至少一种EGFR-TKI治疗，其中66名患者接受了一种以上的治疗（表1）。

表2 软脑膜转移的方式和临床表现

软脑膜转移后的治疗情况（表1）：

1、确诊LM后给予奥希替尼治疗的患者有110例（31%），治疗的中位持续时间为8.2个月，超过70%的患者接受奥希替尼作为二线或三线治疗。其中67例（61%）每日给予80mg，43例（39%）每日给予160 mg的剂量。

这些患者除奥希替尼外，有49例（45%）接受鞘内（IT）化疗，37例（34%）接受WBRT，33例（30%）接受脑室-腹腔分流术（VPS）置入术以控制颅内压升高。 此外，31例（28%）患者接受了细胞毒性化疗，32例（29%）接受了其他EGFR-TKIs治疗，6例（5%）患者在奥希替尼治疗前后接受了免疫治疗。

2、确诊LM后未接受奥希替尼治疗的患者有241例。其中50例（21%）接受了细胞毒性化疗，128例（53%）接受了其他EGFR-TKIs，1例（<1%）接受了免疫治疗。同时，部分患者接受了IT化疗、WBRT治疗、接受VPS植入等其他治疗方式。

研究结果：

1、对于总人群，诊断为LM的中位OS为8.1个月（图1A），T790M突变状态对OS无显著差异（10.1个月vs.9.0个月），但未知T790M突变状态的患者显示OS较低（6.5个月）（图1B）。

图1 软脑膜转移NSCLC整体人群的OS数据及T790M突变情况

2、诊断LM后接受奥希替尼治疗的患者（N=110）的中位OS为17.0个月，未接受奥希替尼治疗的患者（N=241）的中位OS为5.5个月，展示了奥希替尼治疗的NSCLC软脑膜转移的显著疗效。（图2A）。

图2

（A）总体是否接受奥希替尼治疗的生存率比较

（B）T790M突变情况和T790M突变状态（阳性、阴性、未知）的生存率比较

（C）比较接受奥希替尼治疗的患者和未接受过奥希替尼治疗但使用第一代/第二代EGFR TKIs的患者的生存率

（D）是否接受过EGFR TKIs的患者T790M突变情况和T790M突变状态（阳性、阴性、未知）的生存率比较

3、根据奥希替尼治疗（已治疗，未治疗）和T790M突变状态（阳性、阴性、未知）将患者分为六组。（图2B）

a.对于接受奥希替尼的患者，T790M、无T790M和未知T790M突变状态患者的中位OS分别为16.7、18.8和14.3个月。

b.对于未接受奥希替尼的患者，T790M、无T790M和未知T790M突变状态的患者，中位OS分别为3.3、6.7和5.5个月

这一结果证明，无论T790M突变状态如何，奥希替尼治疗软脑膜转移的EGFR突变阳性的NSCLC患者都有显著的疗效。

4、未经奥希替尼的241例患者中有108例接受了第一代或第二代EGFR TKIs治疗，他们的中位OS为8.7个月，而接受奥西莫替尼治疗的患者中位OS为17.0个月（图2C）。

通过比较，充分说明奥希替尼作为第三代EGFR-TKI药物疗效的显著优越性。

5、就T790M突变而言，T790M、无T790M和未知T790M突变状态患者接受第一代/第二代EGFR TKIs治疗的患者的中位OS分别为5.1、10.6和8.5个月（图2D）。

进一步证实接受奥西莫替尼治疗的患者与未接受奥希替尼的患者相比的优越生存获益。

根据以往的研究，EGFR-TKIs在颅内转移瘤患者中失败的机制与药物对中枢神经系统的穿透性差有关。据研究，第一代/第二代EGFR-TKIs的脑脊液穿透率最多为5%。相比之下，APOLLO研究的结果显示，奥希替尼的脑脊液穿透率为31.7%。此项研究同样证实了奥希替尼有优越的通过血脑屏障的能力。

标准剂量（80 mg）奥希替尼治疗OS为18.2个月，高剂量（160m）奥希替尼的OS为16.7个月，说明高剂量的奥希替尼并没有改善患者的OS。因此，尚无法证实，提高剂量能否提高血脑屏障的渗透性或改善LM患者的生存率，需要进一步的前瞻性研究。

结论

通过这一大型回顾性研究，验证了奥希替尼对EGFR突变阳性的软脑膜转移NSCLC患者的显著疗效。同时，说明无论T790M突变状态如何，患者的OS均得到改善。由于目前软脑膜转移仍缺乏标准化的治疗方案，奥希替尼成为很有前途的治疗选择。

参考文献：

Lee J, La Choi Y, Han J, Park S, Jung HA, Sun J-M, Lee S-H, Ahn JS, Park K, Ahn M-J, Osimertinib improves overall survival in EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with leptomeningeal metastases regardless of T790M mutational status, Journal of Thoracic Oncology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.06.018.