前两年有一部热门电影《我不是药神》里面有个“神药“，患者得之则生，失之则死，其实肺癌圈也有个”神药"——就是奥希替尼，即大名鼎鼎的AZD9291（泰瑞沙）。
奥希替尼由二线治疗强势进军一线，开启肺癌治疗新时代
泰瑞沙通用名为甲磺酸奥希替尼，于2017年3月在中国首次获批用于以往接受EGFR-TKI治疗，耐药后出现病情进展携带T790M阳性突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，注册审批周期仅7个月，创下了进口药进入中国的最快速度记录。2018年10月，奥希替尼已经通过“抗癌药医保准入专项谈判”进入国家医保目录，作为晚期NSCLC的二线疗法使用，医保支付标准为510元（80mg/片)、降幅达70%，大幅减轻了肺癌患者的经济负担。2019年9月奥希替尼获得国家产品监督管理局（NMPA）批准用于一线治疗EGFR突变阳性晚期或转移性NSCLC患者，而此次作为一线疗法在中国获批，从递交申请到正式获批历时10个月，距离美国获批一线疗法仅隔16个月，体现了我国药监机构加快有临床价值创新药在国内上市的决心和执行力。这也意味着30年来可以真正延长生存时间的EGFR靶向药物可以造福国内患者，是中国EGFR突变肺癌治疗的一大里程碑。
靶向药物引领肺癌治疗划时代的新篇章：从吉非替尼到奥希替尼
第一代EGFR靶向药物易瑞沙（吉非替尼），其经典的IPASS研究证明EGFR基因突变比组织学类型更重要。吉非替尼的问世开启了晚期NSCLC的精准诊疗时代。但是之后发现，接受一代EGFR-TKIs治疗的患者中，约有60%会由EGFR-T790M突变引起耐药，研究者为此进行了深入研究并研发出了奥希替尼。
奥希替尼是不可逆的第三代EGFR-TKI抑制剂，可同时抑制EGFR敏感突变和EGFR-T790M耐药突变，与第一代和第二代EGFR-TKIs相比，其穿透血脑屏障的能力更强，对合并中枢神经系统转移的患者具有很好的疗效。AURA3 研究是奥希替尼对比铂类为基础的双药化疗（铂类-培美曲塞）治疗EGFR-TKI进展后EGFR-T790M阳性NSCLC患者的III期临床研究[1]。AURA3研究显示[2]，与双药化疗方案相比，给予奥希替尼治疗能够显著提高患者的无进展生存期（PFS）（10.1个月 vs 4.4个月，HR 0.30; 95% CI, 0.23 -0.41; P<0.001）和客观缓解率（ORR）（71% vs 31%，OR 5.39; 95% CI, 3.47-8.48; P<0.001）；并降低疾病进展风险达70%。此外，数据截止时（2019年3月15日），奥希替尼组3级及以上的药物相关不良事件发生率为9%，远低于化疗组的34%，安全性良好，因此奥希替尼成为这部分患者新的标准治疗方案。
图1 AURA3研究PFS结果，奥希替尼较化疗显著延长PFS
表1 安全性更新结果汇总
FLAURA研究是一项III期双盲随机研究，旨在评估奥希替尼对比吉非替尼或厄洛替尼用于初治EGFR敏感突变NSCLC一线治疗的疗效和安全性。FLAURA研究数据显示，与EGFR-TKI标准一线疗法（厄洛替尼或吉非替尼）相比，奥希替尼80mg作为EGFR敏感突变NSCLC患者一线用药在PFS方面展现出显著优势（18.9 vs 10.2个月），并且在有或无中枢神经系统转移的患者中均显示出了PFS优势；且PFS亚洲队列数据（包括中国患者）与全球数据基本一致。奥希替尼是目前唯一同时覆盖EGFR敏感突变和T790M突变的第三代EGFR-TKI，也是首个单药OS超过3年（38.6个月 vs 31.8个月）的 EGFR-TKI[3,4]。奥希替尼在NSCLC靶向治疗中的地位不断提升，其不仅打破了晚期NSCLC患者对一/二代 EGFR-TKIs 治疗耐药后无药可用的瓶颈，也提高了EGFR阳性晚期NSCLC患者的临床一线治疗的获益门槛。
图2 FLAURA研究PFS结果
图3 FLAURA研究OS结果
奥希替尼不断求索，获全球多项权威指南一致力推
奥希替尼于2019年9月获得NMPA批准一线治疗EGFR突变阳性晚期或转移性NSCLC患者，目前已经在美国、欧盟和日本等超过70个国家和地区获批，并被美国《国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌指南》、《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南》、《泛亚转移性非小细胞肺癌患者管理临床实践指南》和《日本肺癌指南》列为EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的优选推荐药物。从 AURA 研究到 AURA 3 研究，再到 FLAURA 研究，奥希替尼共 4 次在《新英格兰医学杂志》上刊出，未来奥希替尼仍将以循证为基石，为 NSCLC 患者带来更多获益。
针对早期表皮生长因子受体突变的NSCLC且经完整肿瘤切除术的患者的ADAURA III期临床研究，接受独立数据监测委员会(IDMC)基于奥希替尼的压倒性疗效的建议，将提前揭盲。期待这一好药能不断探索新的适应证领域，造福更多中国肺癌患者！
三代EGFR-TKI再创新，有望造福更多患者
奥希替尼自中国上市三年以来已造福成千上万的肺癌患者，适应证也从针对T790M耐药突变患者拓展到一线用于EGFR敏感突变患者，希望更多EGFR敏感突变或T790M突变患者能从中获益。EGFR-T790M耐药突变是经第一/二代EGFR-TKI治疗耐药后的主要耐药机制之一，针对T790M耐药突变新药物的成功开发无疑是肺癌患者的福音。
近日，NMPA附条件批准了第二个三代EGFR-TKI阿美替尼用于既往EGFR-TKI治疗进展且EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。阿美替尼的获批是基于2019年WCLC大会上公布的一项II期单臂探索性临床研究（样本量244例），该研究旨在评估阿美替尼用于经第一代/第二代EGFR TKI治疗失败后且经检测明确有EGFR-T790M突变阳性的NSCLC患者的疗效和安全性，主要终点为ORR。结果显示，阿美替尼组用于这类患者的ORR为68.4%[5]。近日，线上AACR会议上，该研究进一步更新了研究结果，数据显示，阿美替尼在经治且T790M突变阳性患者中的ORR为68.9%[6]。由于阿美替尼刚获批不久，Ⅱ期临床研究的证据等级相对III期临床研究而言较低、还没进入医保，相比较而言，对于EGFR敏感突变患者的一线治疗和二线治疗来说，奥希替尼的可及性较好，相信随着后续相关患者援助活动及医保政策的调整，中国肺癌患者获得创新药物的可及性将大大提高，从而为更多肺癌患者带来长期生存获益。
审稿专家
专家简介
马芳 教授
医学博士 副主任医师
中南大学湘雅二医院肿瘤中心胸部肿瘤专科副主任
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会
中部肿瘤临床协助组 委员兼秘书
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会化疗分会/患者教育分会 常委
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会 常务委员兼学术秘书
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会 青委副主任委员
湖南省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会 青年常务委员
湖南省卫生经济与信息学会卫生技术经济评估专业委员会 常务委员
湖南省康复医学会心理康复专业委员会 委员
美国威斯康星大学麦迪逊分校 访问学者
专家简介
王嵬 教授
三级主任医师、锦州医科大学、沈阳医学院外聘教授，
硕士研究生导师
锦州市中心医院肿瘤科主任
获锦州市优秀科技工作者、锦州名医称号
中国抗衰老促进会肿瘤营养专委会副主任委员
中国研究性医院协会肿瘤精准治疗与MDT专委会肺癌学组副组长
北京肿瘤防治研究会肺癌专委会、缓和医疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会委员
中国老年学会肿瘤专业委员会分子靶向分委会常委
辽宁省生命科学学会肺癌专委会副主任委员
辽宁省细胞生物学会胸部肿瘤分会副主任委员
锦州市医学会肿瘤分会主任委员
审稿专家按姓氏首字母排序
参考文献：
[1] Mok et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2017;376:629–640.
[2] Front-LineOsimertinib Improves Overall Survival in EGFR-Mutation Positive NSCLC [ESMO2019 Press Release]，https://www.esmo.org/Press-Office/Press-Releases/ESMO-Congress-NSCLC-cancer-osimertinib-Flaura-Ramalingam
[3] Jean-Charles Soria, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 378 (2), 113-125
[4]LBA5_PR - Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC (FLAURA)：Final overall survival analysis. Annals of Oncology， Volume 30， Supplement 5， October 2019
[5] Lu S, et al. A Multicenter, Open-label, Single-arm, Phase II Study: The Third Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Almonertinib (HS-10296) for Pretreated EGFR T790M-Positive Locally advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (APOLLO), WCLC 2019.
[6] CT190 - A multicenter, open-label, single-arm, phase II study: The third generation EGFR tyrosine kinase inhibitor almonertinib for pretreated EGFR T790M-positive locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (APOLLO) . 2020 AACR.