中国是肝病大国，同时也是肝癌大国。全世界50%以上的新发和死亡肝癌患者发生在中国。由于肝细胞癌（HCC）的基因突变比较复杂，HCC的新药研发一直没有突破。近日在2018年胃肠道癌症研讨会（GICS）上发布的3期CELESTIAL试验结果显示，卡博替尼（Cabometyx，Exelixis）可以显著改善晚期肝细胞癌患者的预后。
这项试验涉及707名索拉非尼和其他全身性治疗后疾病进展的HCC患者。与接受安慰剂的患者相比，接受卡博替尼治疗的患者总生存期（OS）中位时间延长了2.2个月。该研究还达到了无进展生存期（PFS）的第二个终点——接受积极治疗的患者的进展或死亡风险降低了56％。
卡博替尼是作用于MET，VEGFR和AXL的多靶点抑制剂，既往用于晚期HCC患者显示出一定的疗效。该药自2012年起在美国上市，当时它被批准用于治疗转移性甲状腺髓样癌。在2016年，它也被批准用于先前接受过抗血管生成治疗的患者的晚期肾细胞癌。这一III期研究旨在研究经治的晚期HCC患者中卡博替尼的疗效。
主要内容
2期临床试验中卡博替尼在晚期HCC患者中显示初步活性（Ann Oncol。2017;28：528-534）。在该研究中，中位无进展生存期为5.2个月，接受卡博替尼治疗的患者中位总生存期为11.5个月。
3期临床试验是在707例根据疾病病因分层的HCC患者中进行的，分层因素包括疾病病因(HBV,HCV,或其他)，地理位置（亚洲，其他），肝外转移和/或大血管侵犯。
入组标准包括：病理确诊为HCC，Child-Pugh A级，ECOG PS评分≤1，既往需接受过索拉非尼治疗。既往接受过2线系统性治疗的患者，最后一线治疗需进展。
中位年龄为64岁，82%为男性，HBV和HCV感染的患者分别占38%和24%，25%的患者来自亚洲，78%的患者有肝外病灶转移，30%的患者有大血管侵犯，同时合并肝外病灶转移/大血管侵犯的患者占85%，27%的患者既往结果二线系统性治疗。
患者2：1的比例随机分配接受卡博替尼(60 mg qd)或安慰剂治疗。继续治疗直至丧失临床获益或出现难以忍受的毒性。
主要研究终点为OS，次要终点包括研究者评估的PFS和ORR（采用RECIST 1.1.标准评价）。研究要求的终点事件数为621个，计划在达到50%和75%终点事件数时进行中期分析。
主要结果
该研究在第二次计划的中期分析中达到了主要终点。结果显示，卡博替尼组中位OS为10.2个月，安慰剂组为8.0个月;死亡风险降低了24％（风险比<hr/>，0.76;P=0.0049）。
卡博替尼组的PFS也优于安慰剂组（中位PFS：5.2个月vs 1.9个月;HR=0.44;P<0.0001）。卡博替尼组的ORR为4％，安慰剂组为0.4％（P=0.0086）。卡博替尼组的疾病控制率为64％，安慰剂组为33％。
图1
在一项仅限于先前接受索拉非尼治疗的患者的分析中，卡唑替尼治疗组的中位OS较高，为11.3个月，安慰剂组为7.2个月（HR为0.70）。PFS也有一点改善（5.5个月vs 1.9个月;HR，0.40）。
图2
研究结果显示，卡博替尼组25％的患者接受了随后的治疗，而安慰剂组为30％。Abou-Alfa博士解释说：“可以理解为，更多的安慰剂患者因为早期进展而接受其他治疗。随后全身治疗的中位时间卡博替尼组为6.6个月，接受安慰剂的患者为3.3个月。
不良反应方面，卡博替尼组出现频率较高的3/4级不良事件包括手足皮肤反应（17％vs 0％），高血压（16％比2％），天冬氨酸转氨酶升高（12％比7％），疲劳（10％vs 4％），腹泻（10％vs 2％），虚弱（7％vs.2％），食欲下降（6％vs<1％）。
小结
在既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者中，卡博替尼相比安慰剂，显著改善OS和PFS。不良事件报道与卡博替尼既往的安全性数据一致。
该研究的第一作者，纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的Ghassan K.Abou-Alfa博士表示：““晚期肝细胞癌患者的预后往往不好，而且在接受全身治疗之后治疗选择有限。CELESTIAL试验显示，卡博替尼大大提高了晚期HCC患者的总生存期，无进展生存期和客观缓解率也显着提高。如果获得批准，卡博替尼可能成为这些患者新的治疗选择。”