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AZD9291耐药有解啦!

时间:2020-11-24 10:44:03 阅读:199次
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大部分肺癌患者的基因突变,都发生在EGFR这个基因上。这些肺癌患者使用第一代EGFR-TKI耐药后,比较幸运的是,有大约60%的患者出现T790M获得性耐药突变,可以使用第三代靶向药物奥希替尼(AZD9291),但是奥希替尼也会耐药。癌细胞总是倾向于产生随机的突变,来冲破靶向药物的围追堵截。

奥希替尼一个很常见的耐药突变是C797S突变,而且这个突变与大家熟知的T790M突变还有纠缠不清的关系,并衍生出顺式和反式构型。

不要小看顺式与反式的微小差别,如果是反式,用奥西替尼联合一代药物就可以对付,如果是顺式,至少在今天,无论是东方还是西方,无论是主流医学还是草根一族,都仍然在束手无策的黑暗中徘徊、摸索,成为广大病友面临的终极难题之一:

C797S和T790M 顺势构型导致的AZD9291耐药,究竟该怎么解?

动物实验的希望之光

小编曾编译了著名学术杂志《Nature Communications》的文章,指出Brigatinib(AP26113,以下简称AP)和EGFR单抗爱必妥联合使用,能克服C797S突变导致的第三代靶向药物AZD9291的耐药问题。

在这篇文献中,研究者通过计算机模型分析表明,AP特别适合EGFR三重突变蛋白的ATP结合口袋,通过与EGFR蛋白抗体如西妥昔单抗的联合使用,使得癌细胞表面和总的EGFR蛋白总量减少,增强了AP抗击癌细胞的效果。

「重磅福音」AZD9291耐药有解啦!

图1 AP26113可以在较低浓度下抑制携带EGFR三重突变的癌细胞

研究者首先在精心设定的癌细胞模型里筛选现有的靶向药物,不管是上市的,还是处在临床试验阶段的,结果找到两个药物,后面的试验又淘汰掉一个,发现只有AP可以在很低浓度的情况下抑制EGFR的三重突变(见图1),而且研究显示AP相比阿法替尼、奥希替尼对于没有EGFR突变的细胞系抑制活性较小,这表明这个药物的副作用可能会小。

在细胞系试验里,研究者比较了吉非替尼(易瑞沙)、奥希替尼(AZD9291)和Brigatinib(AP)对不同EGFR突变位点的抑制效果。

细胞系试验表明,AP26113很好地抑制了EGFR的三重突变(见图2)。

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图2 三种靶向药物对不同EGFR突变位点的抑制曲线

研究者进一步在小鼠实验中观察到同样类似的结果,即将两者携带EGFR三重突变的癌细胞注入小鼠里面,小鼠得肿瘤后,使用AP+爱必妥、奥希替尼等治疗,AP+爱必妥治疗的小鼠获得了最长的生存时间(见图3)。

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图3 AP26113和爱必妥联合治疗延长了模型小鼠的生存期

病友的大胆试验与探索

众所周知,动物模型实验的成功,离人体临床应用有效是两码事,小鼠等动物模型对预测药物在人类治疗癌症中的作用,有效率和一致性非常低。将“AP+爱必妥”这一仅在细胞系和小鼠上用过的方案,在医学界没有开展人体临床试验之前,病友自行尝试,无疑冒着相当大的风险,面临许多未知因素。

但正因为这些心中充满大爱的病友,才有了一个个突破常规,走在医学前沿的治疗方案尝试,给众多无路可走的病友指引了生命的方向。虽然从科学的角度,小编不积极提倡,但心中感佩不已!

对于经奥希替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者,发生EGFR Del19/T790M/C797S顺式耐药突变后,如果无法接受化疗、免疫治疗或小分子抗血管生成药的治疗,权衡收益和风险后,可尝试AP联合爱必妥方案。

根据小鼠模型数据换算,AP 75mg/kg每天一次的小鼠剂量相当于270mg每日一次的人体剂量,爱必妥1mg/每周两次的小鼠剂量相当于250mg/m2每二周一次。

一位晚期NSCLC中国女性患者,左肺原发,右肺转移,胸腔和心包积液,多发骨转移,多线治疗,奥希替尼耐药后,肺部结节增大,胸水增多,呼吸困难,无法行走,检测胸水发现EGFR Del 19/T790M/C797S顺式耐药突变。

开始尝试AP120mg每日一次联合易瑞沙一月,病情稳定。之后开始AP160mg每日一次联合爱必妥400mg每一周一次(AP的剂量保持在160mg,每天一次;爱必妥每一周一次,一次400mg),状态明显改善,二个月后CT复查,左肺结节和胸水较前略有好转,心包积液不变,骨转移稳定。

一位晚期NSCLC中国女性患者,左肺原发,骨转移,多线治疗,奥希替尼耐药后,肺部结节增大,脊椎疼痛加剧,胸闷、气喘、头疼、咳嗽等症状明显加重,检测组织发现EGFR Del 19/T790M/C797S顺式耐药突变。

开始AP90mg每日一次,逐渐增加到AP200mg每日一次,联合爱必妥400mg第一次;两周后AP增加到240mg每日一次,联合爱必妥400mg第二次。(爱必妥每月两次,每两周一次,一次400mg),状态明显改善,三个月后CT复查,肺部主病灶尺寸明显缩小,胸闷、气喘等症状明显缓解。

 

 

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