大部分肺癌患者的基因突变，都发生在EGFR这个基因上。这些肺癌患者使用第一代EGFR-TKI耐药后，比较幸运的是，有大约60%的患者出现T790M获得性耐药突变，可以使用第三代靶向药物奥希替尼（AZD9291），但是奥希替尼也会耐药。癌细胞总是倾向于产生随机的突变，来冲破靶向药物的围追堵截。

奥希替尼一个很常见的耐药突变是C797S突变，而且这个突变与大家熟知的T790M突变还有纠缠不清的关系，并衍生出顺式和反式构型。

不要小看顺式与反式的微小差别，如果是反式，用奥西替尼联合一代药物就可以对付，如果是顺式，至少在今天，无论是东方还是西方，无论是主流医学还是草根一族，都仍然在束手无策的黑暗中徘徊、摸索，成为广大病友面临的终极难题之一：

C797S和T790M 顺势构型导致的AZD9291耐药，究竟该怎么解？

动物实验的希望之光

小编曾编译了著名学术杂志《Nature Communications》的文章，指出Brigatinib（AP26113，以下简称AP）和EGFR单抗爱必妥联合使用，能克服C797S突变导致的第三代靶向药物AZD9291的耐药问题。

在这篇文献中，研究者通过计算机模型分析表明，AP特别适合EGFR三重突变蛋白的ATP结合口袋，通过与EGFR蛋白抗体如西妥昔单抗的联合使用，使得癌细胞表面和总的EGFR蛋白总量减少，增强了AP抗击癌细胞的效果。

图1 AP26113可以在较低浓度下抑制携带EGFR三重突变的癌细胞

研究者首先在精心设定的癌细胞模型里筛选现有的靶向药物，不管是上市的，还是处在临床试验阶段的，结果找到两个药物，后面的试验又淘汰掉一个，发现只有AP可以在很低浓度的情况下抑制EGFR的三重突变（见图1），而且研究显示AP相比阿法替尼、奥希替尼对于没有EGFR突变的细胞系抑制活性较小，这表明这个药物的副作用可能会小。

在细胞系试验里，研究者比较了吉非替尼（易瑞沙）、奥希替尼（AZD9291）和Brigatinib（AP）对不同EGFR突变位点的抑制效果。

细胞系试验表明，AP26113很好地抑制了EGFR的三重突变（见图2）。

图2 三种靶向药物对不同EGFR突变位点的抑制曲线

研究者进一步在小鼠实验中观察到同样类似的结果，即将两者携带EGFR三重突变的癌细胞注入小鼠里面，小鼠得肿瘤后，使用AP+爱必妥、奥希替尼等治疗，AP+爱必妥治疗的小鼠获得了最长的生存时间（见图3）。

图3 AP26113和爱必妥联合治疗延长了模型小鼠的生存期

病友的大胆试验与探索

众所周知，动物模型实验的成功，离人体临床应用有效是两码事，小鼠等动物模型对预测药物在人类治疗癌症中的作用，有效率和一致性非常低。将“AP+爱必妥”这一仅在细胞系和小鼠上用过的方案，在医学界没有开展人体临床试验之前，病友自行尝试，无疑冒着相当大的风险，面临许多未知因素。

但正因为这些心中充满大爱的病友，才有了一个个突破常规，走在医学前沿的治疗方案尝试，给众多无路可走的病友指引了生命的方向。虽然从科学的角度，小编不积极提倡，但心中感佩不已！

对于经奥希替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者，发生EGFR Del19/T790M/C797S顺式耐药突变后，如果无法接受化疗、免疫治疗或小分子抗血管生成药的治疗，权衡收益和风险后，可尝试AP联合爱必妥方案。

根据小鼠模型数据换算，AP 75mg/kg每天一次的小鼠剂量相当于270mg每日一次的人体剂量，爱必妥1mg/每周两次的小鼠剂量相当于250mg/m2每二周一次。

一位晚期NSCLC中国女性患者，左肺原发，右肺转移，胸腔和心包积液，多发骨转移，多线治疗，奥希替尼耐药后，肺部结节增大，胸水增多，呼吸困难，无法行走，检测胸水发现EGFR Del 19/T790M/C797S顺式耐药突变。

开始尝试AP120mg每日一次联合易瑞沙一月，病情稳定。之后开始AP160mg每日一次联合爱必妥400mg每一周一次（AP的剂量保持在160mg，每天一次；爱必妥每一周一次，一次400mg），状态明显改善，二个月后CT复查，左肺结节和胸水较前略有好转，心包积液不变，骨转移稳定。

一位晚期NSCLC中国女性患者，左肺原发，骨转移，多线治疗，奥希替尼耐药后，肺部结节增大，脊椎疼痛加剧，胸闷、气喘、头疼、咳嗽等症状明显加重，检测组织发现EGFR Del 19/T790M/C797S顺式耐药突变。

开始AP90mg每日一次，逐渐增加到AP200mg每日一次，联合爱必妥400mg第一次；两周后AP增加到240mg每日一次，联合爱必妥400mg第二次。（爱必妥每月两次，每两周一次，一次400mg），状态明显改善，三个月后CT复查，肺部主病灶尺寸明显缩小，胸闷、气喘等症状明显缓解。