2020 ASCO年会公布ADUARA III期研究结果，EGFR辅助治疗利刃出鞘。
EGFR突变是肺癌最常见的基因类型，目前治疗方案首推高效低毒的TKI（酪氨酸激酶抑制剂）靶向治疗。不过，EGFR-TKI的使用一直以来都集中于晚期患者，对于中早期（IA-IIIA）可手术患者的研究较少。奥希替尼作为全球EGFR突变晚期患者一线治疗的王牌药，在FLAURA研究取得PFS（无进展生存期）及OS（总生存期）双终点阳性惊艳结果后，继而往早期肺癌发力。
在此次ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上，奥希替尼用于辅助治疗的ADAURA III期研究被列为LBA（Late-Breaking Abstracts）5，该研究以哪些数据闪亮于全球最大肿瘤学术舞台？小编给大家展示。
图1 ADAURA研究ASCO大会报道标题
ADAURA研究设计：手术与靶向相结合，以期延长无病生存时间
约有1/3（30%）的EGFR突变NSCLC患者在确诊时属于早期，有别于晚期，早期患者可进行手术切除。然而，这些患者在术后仍要面临肿瘤复发或转移的风险，IB期、II期和III期的术后5年复发率分别达到45%、62%和76%之高，疾病复发也意味着将缩短患者生存预后。肿瘤医学逐渐步入联合治疗时代，将EGFR-TKI与手术结合来降低复发或转移风险便成为一大发展方向。
ADAURA研究是III期双盲全球性临床试验，纳入了经完全手术切除的IB/II/IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，无论既往有无接受过术后辅助化疗均可入组。患者入组后随机接受奥希替尼（80mg/天）或安慰剂治疗，直到疾病复发或满3年（或其他停药标准）。主要研究终点为研究者评估II-IIIA期患者的DFS（无病生存期）。次要研究终点为总人群的DFS，2、3、4和5年的DFS，OS（总生存期），安全性和生活质量。
图2 ADAURA III研究的设计图
提前达到主要研究终点，80%患者在3年时未见肿瘤复发！
4月10日，ADAURA研究因取得压倒性的疗效优势，经IDMC（独立数据监察委员会）推荐将提前揭盲，这说明奥希替尼在首个全球性EGFR辅助治疗中为EGFR突变肺癌患者带来有显著统计学及有临床意义的获益。
该研究共纳入了339例（奥希替尼组）和343例（安慰剂组）的NSCLC患者，两组基线情况均衡。其中有64%为亚裔患者，34%-35%为IIIA期患者，分别有55%/56%患者既往接受过辅助化疗。
表1 ADAURA研究的患者基线情况
结果显示，在II-IIIA期患者中，与安慰剂相比，奥希替尼组显著延长了中位DFS（未达到 vs 20.4个月，P＜0.0001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR 0.17），达到了主要研究终点。奥希替尼组的1年和2年DFS率都高于安慰机组（97% vs 61%，90% vs 44%），3年DFS率更是提高了超过50%（80% vs 28%），创下了EGFR突变辅助治疗的历史新高度！
图3 ADAURA研究的主要研究终点DFS
在总人群中（IB-IIIA），奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组（未达到 vs 28.1个月，HR 0.21，P＜0.0001）。两组的1、2和3年DFS率分别为97% vs 69%、89% vs 53%和79% vs 41%，奥希替尼辅助治疗的获益明显。
图4 ADAURA研究次要研究终点（总人群的DFS）
在亚组人群中，奥希替尼辅助治疗可以给不同特征患者带来DFS的显著获益。无论是按照性别、年龄（以65岁为分界）、吸烟状态、种族（亚裔/非亚裔）、分期（IB/II/IIIA期）、EGFR突变亚型（19del或L858R）或既往是否进行辅助化疗进行分层，奥希替尼组都能展现出明显的DFS优势，做到了全人群获益。
图5 DFS的亚组分析结果
根据临床分期IB/II/IIIA期的分析结果显示，各组都展现了显著性DFS获益，对于预后相对较差的II期和IIIA期患者的HR值分别为0.17和0.12，奥希替尼大幅度降低了疾病复发/死亡风险。奥希替尼组中IB/II/IIIA期患者的2年DFS率相似。
图6 不同临床分期的DFS结果
此外，相比安慰剂组，奥希替尼的OS获益显著（两组均未达到），降低了60%的死亡风险。
图7 ADAURA研究的OS结果
安全性佳，长期随访未出现治疗相关死亡
截至数据公开，奥希替尼及安慰剂的中位药物暴露时间为22.3和18.4个月。在较长的药物暴露时间中，奥希替尼组的安全性优异，大部分的AEs（不良反应）均为轻度的1-2级，3级及以上AE发生率低，为20%（安慰剂组为14%），并且未出现任何引起死亡的治疗相关AE。
表2 ADAURA研究中两组安全性对比
总结：奥希替尼为EGFR突变辅助治疗创造新希望
综上，奥希替尼术后辅助治疗EGFR突变可手术NSCLC患者的在总人群3年DFS率达到79%，较安慰机组延长了近一倍，并且展现出全方位获益的优异成绩。ADAURA研究将手术及靶向治疗相结合，并成功创立了早期NSCLC的新治疗模式。相信随着ADAURA研究的长期随访，能从更多角度去验证奥希替尼在辅助治疗的使用地位，包括局部或远处转移、转移部位（包括脑转移）、后续治疗方案、生活质量等。当然，最期待的还是其OS的最终结果报道。
未来，期待手术+靶向的诊疗思路能成为新一股治疗热潮，为早期NSCLC带来新突破！
图8 研究者的未来展望
审稿专家
胡坚教授
教授、主任医师、博士生导师，浙江大学医学院附属第一医院普胸外科主任，浙江省肺部肿瘤诊治技术研究中心主任，浙江大学求是特聘专家，“十三五”国家重点研发计划首席科学家。中国医师协会胸外科医师分会常委、中国研究型医院学会胸外科学专业委员会副主任委员、中国医药教育协会胸外科专业委员会副主任委员、中国医师协会医学机器人分会常委、中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员、浙江省医学会胸外科学分会主任委员、浙江省医师协会胸外科医师分会候任会长、浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员、中国胸外科肺癌联盟CLCU浙江省联盟主席。
王群教授
主任医师、博士生导师，复旦大学附属中山医院胸外科主任。中华医学会胸心血管外科分会委员及胸腔镜学组副组长、上海市医学会胸外科专科分会副主任委员、中华医学会胸心血管外科分会胸腔镜学组副组长、中国医师协会胸外科分会常委及上海市副会长、英国皇家外科学院Fellow（FRCS，Fellow of Royal College of Surgeions）、中国抗癌协会食管癌专业委员会常委及肺癌专业委员会常委。
（按姓名首字母排序）