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肺癌药易瑞沙,9291,2992,克唑替尼,045,4002,AP26113换药总结

时间:2020-11-12 10:50:00 阅读:158次
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2017年最新数据显示,三十年间中国的肺癌发病率增长了近460%,中国肺癌发病率上升至80万例,成为发病率和死亡率第一的疾病。目前,手术,放疗,化疗等是世界公认的治疗方案,近十年来,靶向疗法慢慢进入人们视野,不少患者从中受益。由于肺癌种类不同以及患者个体差异,靶向药并非适用于所有肺癌患者,需要进行基因检测确定是否适合用药以及用哪种药,靶向药种类繁多,怎样选择最适合的肺癌靶向药,如果产生耐药,又该怎样换药。

初识靶向药
靶向药是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点进行治疗,这个该位点可能是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,或是一个基因片段,靶向药对准肿瘤细胞特有的位点作用,从而抑制肿瘤生长扩散,同时不伤害正常细胞。靶向药最大的缺陷就是大多患者在一定期限内都会产生耐药,也就是说,肿瘤再次不受控制地发展。根据患者耐药后亲身换药的经验,总结出以下换药方案,如果有同样类型的患者,欢迎留言更新自己的换药心得,以便更多患者受益。

常用的肺癌靶向药名称
易瑞沙(吉非替尼片)
特罗凯(厄洛替尼片)
凯美纳 (埃克替尼片)
泰瑞沙(常用名奥希替尼,奥西替尼,AZD9291,Osim等)
达克替尼(常用名Dacomtinib,又名PF299804)
英立达(常用名阿西替尼)
赛可瑞(常用名克唑替尼,Crizocap)
吉泰瑞(常用名阿法替尼,Afatib, BIBW 2992)
WZ4002
EAi045(常被误报成EA1405)
拉帕替尼
施达赛(常用名达沙替尼)
艾乐替尼(CH5424802)
色瑞替尼(LDK378)
AP26113(Brigatinib)
X-396
洛拉替尼(常用名PF-06463922)
AZD3759
凡德他尼
HM781 免疫药物T药(罗氏的PD-L1单抗Tecentriq,Atezolizumab)

基因分型和靶向药选择
肺癌两种主要的亚型是小细胞肺癌和非小细胞肺癌,绝大多数的靶向药都是针对的非小细胞肺癌。非小细胞肺癌中,基因突变的类型有很多种

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最常见的基因突变之一是EGFR,EGFR突变又包含很多位点,举一个简单易懂的例子,一根麻花中的某一段变质了,具体变质的位置是这一段中的某个芝麻变质了。从下图我们可以看出EGFR基因突变中,绝大多数突变位点为18,19,20,21外显子,其中外显子19最为常见。

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当我们了解了基因突变分型以后,选择靶向药时就容易多了:

EGFR突变的非小细胞肺癌患者

第一代非小细胞肺癌靶向药易瑞沙,特罗凯都是针对EGFR靶点,特别是L858R位点突变,也就是EGFR蛋白的第858个氨基酸从L突变成了R,以及19号外显子缺失。

如果是出现了其他罕见的EGFR位点突变(罕见突变包括L861Q,G719X,S768I等),则建议选择第二代靶向药阿法替尼(Afatib, BIBW2992)

第一代靶向药产生耐药多数是因为再次发生了T790M突变(约占60%),此时不是顺势选择第二代靶向药阿法替尼,而是第三代靶向药奥希替尼(AZD9291,Osim),因为奥希替尼就是针对T790M研发的,而阿法替尼对T790M效果不明显。

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ALK突变的非小细胞肺癌患者
ALK基因突变常见的是20号外显子与EML4发生融合,第一代靶向药克唑替尼,针对ALK,ROS1和C-MET三个靶点,耐药后主要用色瑞替尼LDK378,艾乐替尼CH5424802,AP26113和X-396。第三代靶向药有PF-06463922

HER-2突变的非小细胞肺癌患者
阿法替尼是双靶点抑制剂,同样可以用在HER-2突变的患者身上。

 

每个患者的情况不同,在接受靶向药治疗时效果不不尽相同,同样的基因突变和同样的靶向药,用在不同患者身上的效果可能也会不一样。没有一个准则告诉我们怎样替换药物才能最大限度地延迟耐药,但是我们可以提前去了解每一种药以及身边的患者亲身换药的经验。有的产品甚至还停留在试验阶段,动物试验阶段,或者准备上市阶段,但是已经有不少患者实践过。

易瑞沙,特罗凯
在中国已经有十多年的历史,特别是印度版易瑞沙和特罗凯,提高了无数患者生存质量,主要针对EGFR突变,特别是19、21因子突变有效

阿法替尼
阿法替尼已经在多个国家获批,作为一线EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)突变的非小细胞肺癌NSCLC,以及使用铂类化疗后疾病进展的肺鳞状细胞癌治疗方案。针对罕见的EGFR位点突变,效果强于第一代靶向药。

达克替尼(PF299804,Dacomtinib
达克替尼被称为最尴尬的靶向药,是第二代不可逆靶向药,针对的靶点有EGFR/HER1,HER2和HER4。由于达克替尼的不可逆性,从而具有具有更强的药效,但因其也可以作用于EGFR野生型的正常细胞,因而毒性反应亦更为显著。

奥西替尼(奥希替尼, AZD9291,9291,Osim等)
奥希替尼是2017年的明星药物,主要 用于治疗获得性耐药的 T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。当使用第一代靶向药耐药且检测出T790M突变时,最常用的就是奥希替尼。研究显示,服用奥希替尼的患者中平均耐药期大约为11个月,无疾病进展生存期平均为10.1个月。也就是说EGFR会再次发生第三次突变,当奥希替尼耐药以后,大多是因为C797S突变,目前针对这一突变的靶向药物还在研发当中。原研药奥希替尼价格较贵,很多患者选择印版Osim品牌,孟加拉品牌的仿制药。

WZ4002
WZ4002是针对T790M的第三代药物,是由美国哈佛大学Dana-Farber肿瘤研究所研制,跟奥希替尼的角色非常相似,由于争夺专利问题,最初的研发小组和投资经费的药厂间打了官司,不能申请专利导致药物的研发滞后,所以目前WZ4002还只停留在体外肿瘤细胞实验和老鼠实验,没有进行人体临床实验。根据已经服用过WZ4002的 患者总结的经验,易瑞沙,特罗凯耐药至少出现在第4个月或更晚时使用WZ4002最佳,耐药出现得越晚越可能有效。并且原先吃EGFR类药,肿瘤体积至少要缩小一半以上,或CEA至少要下降一半以上。

WZ4002的最大缺陷是EGFR部分攻击力不够,需要与EGFR类药联用,以双药来对付“EGFR+T790M”双突变。

4002联合易瑞沙或者特罗凯中常见问题:
1.把4002的EGFR部分攻击力不够、用时间不长CEA又回升,误以为是4002耐药。例如,刚开始吃易瑞沙,CEA能从300下降到4,那么,如果4002的EGFR部分攻击力不弱于易的话,单药4002应能使CEA降到原先的4左右。实际当中,很少有单药4002能恢复到之前CEA低点的。也就是说,4002的EGFR部分攻击力比易瑞沙要弱。此时需要联合易瑞沙或者特罗凯让CEA降到比之前还低。

2. CEA滞后问题。
在有骨转等多个位置病灶的情况,有可能有CEA滞后情况,这时候不要因为CEA滞后而把有效误判为无效。这也是4002使用过程中的常见问题。通常CA125、CA153、CA199比CEA反应更快,可根据反应更快的指标来判断。指标反应的快慢,通常能在历史数据中有所体现,可留意。CEA滞后通常也就1个月左右,症状改善而又单看CEA的话可再吃1个月来判断。

3.WZ4002的部分,如果没有骨转等远端转移的话,每天150mg的4002应能抑制癌细胞的T790M。但对骨转部分的T790M,4002估计要上到每天300mg。这是大概数据,患者可根据自身效果情况酌量增减。如果原先易瑞沙能达到有效剂量,但耐药之后出现骨转等远端转移的话,可能EGFR部分易要加量或换特。

EAI405
EAI045专门针对表皮生长因子受体在癌细胞中的突变形式,所以它不太可能产生与传统的靶向药所带来的副作用,坊间有传闻说EAI405可以突破奥希替尼抗药,但是目前EAI045也只停留在动物实验上。

克唑替尼
针对ALK,ROS1,cMet多靶点,是ALK基因突变的第一代靶向药物。美国辉瑞公司研发,克唑替尼每个月的治疗费用高昂,但是美国辉瑞这对印度市场开发了Crizalk这个品牌,同样的原产药,售价却低了很多。也有不少患者选择印度仿制药,例如Crizocap,SP等等品牌

艾乐替尼
色瑞替尼,艾乐替尼和未上市的AP26113,是第二代ALK基因突变靶向药,他们的特点是入脑效果强,对于发生脑转移的患者效果比较显著。艾乐替尼针对的是ALK,Ret靶点突变。

AP26113(Brigatinib,ALUNBRIG
针对靶点有EGFR,ALK,ROS1,是Ariad制药公司的试验性药物,美国FDA已经授予了其突破性治疗的资格。但是目前没有上市,坊间流传AP26113可以克服克唑替尼耐药,和AZD9291耐药。

通过亲身试药的患者总结的案例:
案例1:奥希替尼换成达克替尼+克唑替尼,盲试
患者呼吸衰竭入院后由奥希替尼(AZD9291)改成服用达克替尼(299804,每天一粒45毫克)+克唑替尼(隔天一粒350毫克),第二天有所好转,一周后CT检查,对比一个月前肿瘤缩小,后出院回家,坚持吃达克替尼(299804,每天一粒45毫克)+克唑替尼(隔天一粒350毫克)半个月,状态较之前有明显 改善,但是过多活动会喘得厉害。

案例2:肺腺癌骨转移用特罗凯4002见效
患者男性,76岁,肺腺癌骨转移,服用特罗凯20月产生耐药,停药后一个月做了四次培美单药化疗无效,CEA涨到172,然后服用4002单药300mg/天,10天后CEA涨到256,14天后开始联合特罗凯服用,27天后CEA降为161,有效果。4002联合特罗凯使用后,患者精神状态和生活质量都有好转。持续使用一个多月以后,CEA降为71。三个多月后,患者药量减半,改为一天吃特罗凯一片加上4003吃300mg,以减轻药物毒副作用,四个月后, CEA38.7,又有所下降,任然有效。

案例3:患者使用4002单药,联合易瑞沙,联合特罗凯使用见效
患者认为在第一代靶向药(易瑞沙/特罗凯)耐药以后,确定有T790M突变的情况下,建议使用4002.患者本人开始是单用4002一个月,然后用4002联合易瑞沙使用一个月,第三个月是用4002联合特罗凯,骨转有所缓解,肺部肿瘤缩小,血液指标全部正常,CEA(癌胚抗原)控制在3左右(正常值是5以下)。饮食,睡眠精神状态都非常好。

案例4:易瑞沙换阿法替尼,奥西替尼加达克替尼,历时五年多,还在继续
患者女性,手术后化疗无法耐受,出院回家。10个月后CEA升高,多发脑转移。此后3个月开始服用易瑞沙,服用两个月后进行全脑放疗,CEA指标稳定在5以内。服用易瑞沙一年后,检查多发肿瘤缩小。直至一年半后,多发肿瘤进展,此后两个月开始服用阿法替尼,有效果,持续服用阿法替尼一年半后,出现神志不清,呕吐,尿失禁等症状,入院脱水抗炎后出院。后服用奥西替尼AZD9291,满两个月后开始换299804(45mg),此后一个月感觉脑部症状好转。后面的一年多基本是以AZD9291剂量100mg加上299804达克替尼45mg。

案例5:克唑替尼无效,换为AP26113有效
患者男性,吃AP26113两年多,期间生活质量非常高,一度让家人误以为治愈了,换成4002吃了一个月后,加量吃AP26113

案例6:易瑞沙耐药后使用阿法替尼
患者女性,肺癌晚期,不适合开刀。吃了一个月印度易瑞沙以后肿瘤小了一半,后一直病情稳定,患者生活质量较高。服用易瑞沙7个月后耐药,改吃阿法替尼2992,效果也非常好,CEA连续两个月都在2左右。

案例7:易瑞沙耐药后使用阿法替尼,后改为达克替尼
女性患者,双肺弥漫性病变,脑转移。服用了10个月的印版易瑞沙,有效果,耐药后改吃一个月的印版特罗凯,效果不明显。此后吃了两个月的阿法替尼2992,然后产生耐药,改为服用印版力比泰5次,出现耐药后换为阿西替尼,阿西替尼效果非常好,只是副作用大。三个月后,换为达克替尼299804,使用了近一个半月,效果显著,副作用小,且患者精神很好,但是持续性不强。此后试过多种靶向药效果均不明显,直到尝试WZ4002,效果非常好。

这些都是亲身食药患者的经验之谈,不具备广谱性,仅供参考,不能作为诊断依据。

有患者从CEA数值来判断靶向药是否耐药,其实这并不是评判耐药的唯一标准,有的患者CEA不敏感,需要靠定期CT和患者的精神状态,症状等方面来综合判断。注意,并没有科学依据显示经常换药是否能延缓耐药,相反,很多专家认为这种做法不可取。应该是等待耐药以后再更换有效的治疗方案。虽然每一次换药心里都充满着希望和担忧,每一次都是从死神手中争夺亲人,但是科学在进步,总有一天,癌症会被攻克的。

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